The role of autophagy in aging-related osteoarthritis

Resumo

Unha característica común nas enfermidades relacionadas co envellecemento é a progresiva acumulación de macromoléculas danadas que provoca danos celulares e finalmente a morte. A autofaxía é un mecanismo fundamental na homeostase celular que regula a eliminación das moléculas danadas e realiza unha función protectora e supervivencia celular. Estudios recentes indicaron unha diminución da autofaxía no cartílaxe e condrocitos envellecidos e artrose. Por outro lado, existen claras evidencias de que a disfunción mitocondrial xoga un papel fundamental na aceleración do proceso de envellecemento. Neste sentido, diferentes liñas de evidencia demostraron unha disregulación mitocondrial no cartílaxe artrósico. Tendo en conta isto, os obxectivos propostos nesta Tese doutoral foron: (1) Estudar os efectos dun defecto de autofaxía sobre a función mitocondrial mediante aproximacións farmacolóxicas e xenéticas e (2) Identificar as dianas terapéuticas asociadas cunha disminución da autofaxía na patoloxía do sistema musculoesquelético. Para levar a cabo estes estudos empregamos aproximacións farmacolóxicas e xenéticas para inhibir a autofaxía e estudiar o seu efecto sobre a función mitocondrial nos condrocitos humanos. Ademais, analizamos o proteoma dos condrocitos humanos asociados cunha diminución de autofaxía para a identificación de dianas terapéuticas potenciais. Finalmente, validamos a diana identificada empregando a tecnoloxía de edición xenética CRIPSPR / Cas9 en condrocitos humanos e un modelo de delección xenética en rato. En conclusión, os nosos datos destacan o papel da autofaxía como un mecanismo de protección crítico fronte ao dano articular, polo tanto, as intervencións farmacolóxicas encamiñadas a activar a autofaxía poderán ter actividade condroprotectora fronte ós procesos dexenerativos do sistema musculoesquelético.