The role of autophagy in aging-related osteoarthritis

Resumen

Una característica común en las patologías relacionadas con el envejecimiento es la progresiva acumulación de macromoléculas dañadas que provocan daño celular y finalmente la muerte. La autofagia es un mecanismo fundamental en la homeostasis celular que regula la eliminación de moléculas dañadas y realiza una función protectora y de supervivencia celular. Estudios recientes indicaron una disminución de autofagia en el cartílago y condrocitos envejecidos y artrósicos. Por otro lado, existen claras evidencias de que la disfunción mitocondrial juega un papel fundamental en la aceleración del proceso de envejecimiento. En este sentido, diferentes líneas de evidencia han demostrado una desregulación mitocondrial en el cartílago artrósico. Basándonos en estas premisas, los objetivos propuestos en esta Tesis Doctoral han sido: (1) Estudiar los efectos de un defecto de autofagia sobre la función mitocondrial mediante aproximaciones farmacológicas y genéticas y (2) Identificar dianas terapéuticas asociadas a una disminución de autofagia en la patología del sistema musculoesquelético. Para llevar a cabo estos estudios empleamos aproximaciones farmacológicas y genéticas para inhibir la autofagia y estudiar su efecto sobre la función mitocondrial en condrocitos humanos. Además, hemos analizado el proteoma de los condrocitos humanos asociados a una disminución de autofagia para la identificación de potenciales dianas terapéuticas. Finalmente, validamos la diana identificada empleando la tecnología de edición genética CRIPSPR/Cas9 en condrocitos humanos y un modelo de delección genética en ratón. En conclusión, nuestros datos destacan el papel de la autofagia como un mecanismo de protección crítico frente al daño articular, por lo tanto, intervenciones farmacológicas encaminadas a activar la autofagia podrían tener actividad condroprotectora frente a los procesos degenerativos del sistema muscoloesquelético.