Novel chemical tools for cancer therapy and imagingfrom targeted photoactivatable pt(iv) complexes to coumarin-based fluorophores and caging groups

Resumo

En esta tesis doctoral, se han desarrollado nuevas herramientas químicas basadas en el empleo de la luz como elemento regulatorio y de diagnóstico. En primer lugar, se exploró la conjugación de un complejo de Pt(IV) fotoactivable a vehículos selectivos de ciertas células tumorales, como el péptido cíclico c(RGDfK), selectivo de ciertas integrinas, y un derivado de ácido fólico que presenta afinidad por los receptores folato. Posteriormente, se abordaron los estudios de fotoactivación del pro-fármaco con luz visible y su evaluación biológica en diferentes líneas celulares. Por otro lado, se diseñó y sintetizó una nueva familia de grupos protectores fotolábiles basados en el esqueleto de cumarina, los cuales pueden ser eliminados con luz verde. Ello permitió sintetizar un derivado del péptido c(RGDfK) protegido con un derivado de dicianocumarina, así como su conjugado a un metalofármaco modelo, rutenoceno. Finalmente, se desarrolló una nueva familia de fluoróforos basados en cumarina, denominados COUPY, que operan en la región que va del rojo lejano al infrarrojo cercano (NIR). Dichos marcadores fluorescentes permitieron marcar selectivamente el péptido octreotide en fase sólida y visualizar células tumorales que sobre-expresan su receptor.