Pathophysiological mechanisms involved in acute and chronic hypersensitivity pneumonitis

Resumo

La pneumonitis per hipersensibilitat (PH) és una malaltia pulmonar intersticial caracteritzada per una inflamació broncoalveolar generalment causada per la inhalació de proteïnes aviàries i fúngiques. Les vies immunopatològiques implicades en el desenvolupament de la malaltia després de l'exposició a l'antigen encara es desconeixen. A més, el diagnòstic de PH continua sent un desafiament degut a l'absència d'un estàndard. De fet, els pacients amb PH són diagnosticats a partir d'una combinació de troballes clíniques, d'imatge i de laboratori. En aquesta línia, YKL-40 i KL-6 són dos biomarcadors prometedors que poden tenir un paper important en el maneig del diagnòstic de la PH. Així mateix, per a establir un correcte diagnòstic de PH, la identificació de l'antigen és un pas fonamental. La determinació d'anticossos IgG específics és una tècnica molt útil per a identificar l'antigen desencadenant. A més, la detecció ambiental de l'antigen causal pot tenir un paper important a l'hora de controlar el cessament de l'exposició antigènica, que és crucial per a prevenir la progressió de la malaltia i millorar els símptomes respiratoris en pacients amb PH. No obstant això, en la pràctica clínica, no existeixen mètodes disponibles per a mesurar directament l'exposició a l'antigen en el medi ambient. La present tesi doctoral té com a objectiu avaluar les vies immunopatològiques que s'activen en la PH, així com millorar la precisió diagnòstica i el pronòstic dels pacients. El primer estudi se centra en la resposta immunitària cel·lular i el patró de citoquines implicats en un model murí de PH relacionada amb ocells (PHRO). Aquest estudi recolza que en els estadis inicials de PHRO hi ha una resposta immune mixta Th1/Th2 amb nivells augmentats de cèl·lules dendrítiques tipus 2, una inflamació eosinofílica, nivells reduïts de cèl·lules B i secreció de citoquines tipus 1 i tipus 2, com TNF-α i IL-13. Amb la progressió de la malaltia, encara que hi ha una resposta Th1 amb secreció de IFN-γ, IL-1β i IL-12, els nivells de citoquines semblen indicar un canvi cap a una resposta mixta Th2/Th17 amb nivells augmentats de IL-5, IL-6 i IL-23. El segon estudi (Article 1) té com a objectiu determinar el paper de KL-6 i YKL-40 com biomarcadors en el diagnòstic i pronòstic de pacients amb PH. Aquest estudi demostra que els nivells sèrics de KL-6 i YKL-40 semblen distingir als pacients amb PH dels individus sans i dels pacients amb fibrosi pulmonar idiopàtica en un rang de 346-1441 U/ml i 55-121 ng/ml, respectivament. A més, KL-6 en sèrum podria ser un predictor de progressió de malaltia en PH a causa de la seva correlació negativa amb la TLC i DLCO als 12 mesos de seguiment. L'objectiu del tercer estudi és avaluar el grau de sensibilització a antígens aviaris i fúngics i el potencial de risc de desenvolupar NH en una cohort de treballadors de serveis de vigilància i control de plagues urbanes. En aquest estudi els treballadors implicats en la poda de nius tenen nivells més alts de IgG específica a periquito i mucor i presenten una DLCO/VA més baixa. A més, s'identifiquen la cadena Ig Lambda i l'apolipoproteïna A-I com a proteïnes candidates per a diferenciar a pacients amb PH de treballadors exposats a colom. L'últim estudi (Article 2) se centra en el desenvolupament i validació d'una tècnica sensible d'immunoassaig lligat a enzims (ELISA) i un test ràpid de inmunocromatografía (ICT) per a detectar antígens de colom en mostres d'aire ambiental. Aquest estudi demostra que existeix una bona correlació entre tots dos assajos, encara que el mètode ELISA té un rang més ampli de quantificació d'antigen de colom. Així i tot, el ICT és un test ràpid, senzill i una vàlida alternativa.