Análisis de los mecanismos moleculares de resistencia a inhibidores de EGFR en carcinomas escamosos de piel y cabeza y cuello

Abstract

La terapia dirigida a EGFR basada en cetuximab está aprobada para el tratamiento de los carcinomas escamosos de cabeza y cuello (HNSCCs) recurrentes y/o metastásicos, consiguiendo un 13% de ratio de respuesta en su uso como monoterapia, mientras que los ensayos clínicos con terapias anti-EGFR en carcinomas escamosos de piel (cSCCs) recurrentes y/o metastásicos han mostrado una respuesta limitada (menos del 45% de los pacientes). En esta tesis, generamos cultivos celulares primarios, xenoinjertos derivados de pacientes de cSCCs (cSCC-PDXs), y caracterizamos líneas celulares derivadas de pacientes HNSCCs para analizar los mecanismos implicados en la resistencia de los cSCCs y HNSCCs a la terapia anti-EGFR. El tratamiento con gefitinib bloqueó fuertemente el crecimiento de los cSCC-PDXs y los tumores HNSCCs de tipo epitelial, mientras que los tumores que presentaron mutaciones en PIK3CA fueron resistentes de forma intrínseca al tratamiento. Determinamos que las mutaciones activadoras en PIK3CA pueden promover resistencia a terapias dirigidas a EGFR en cSCCs y HNSCCs. Además, tras un tratamiento a largo plazo con gefitinib, un subgrupo de tumores de cSCCs adquirió resistencia a gefitinib (GefR cSCC-PDXs), la cual se asoció con la activación de la señalización de FGFR para permitir la proliferación y supervivencia de las células tumorales tras tratamiento con gefitinib. La terapia combinada con inhibidores de EGFR y FGFR eliminó la resistencia al inhibidor de EGFR, incluso en los tumores mutados en PIK3CA. Alternativamente, la monoterapia basada en inhibidores de PI3K bloqueó el crecimiento de los tumores GefR cSCCs, estrategia terapéutica que supondría un beneficio en cuanto a reducción de la toxicidad en comparación con las terapias combinadas. En conclusión, la terapia dirigida a EGFR sería apropiada para tartar la mayoría de los cSCCs y HNSCCs epiteliales sin alteraciones en PIK3CA, mientras que las terapias combinadas contra EGFR y FGFR o la monoterapia contra PI3K serían útiles para tratar cSCCs o HNSCCs que muestran resistencia intrínseca o adquirida a los inhibidores EGFR.