Generación de un modelo de pez cebra (D. rerio) del Síndrome de CHARGEbase genética y molecular

Zusammenfassung

Estudios recientes revelaron la importancia de las mutaciones knockout en pez cebra, capaces producir codones de terminación prematuros (PTCs) en la secuencia de mRNA que inducen la activación de los sistemas de compensación genética. Muchos mutantes a pesar de estos sistemas de compensación genética, se ven mas gravemente afectados por la presencia de estos PTCs. En el síndrome de CHARGE las mutaciones más comunes son las que causan frameshit de al secuencia y la formación de PTCs prematuras. Durante el desarrollo embrionario, los procesos controlados por CHD7 se ven alterados debidos a los desajustes materno-cigóticos producidos por los PTCs en el ajuste de la expresión genética. Generamos la línea de pez cebra mutante chd7-CRISPR, que produce una variante del gen chd7 con un knockout prematuro. Demostramos que la contribución materna de la madre mutante chd7-CRISPR podría ser negativa y de esta forma producir graves defectos en el desarrollo del embrión, asociados al establecimiento correcto de la senescencia embrionaria, y produciendo la gran variabilidad de defectos en esos tejidos programados por no producir una buena regulación de esta senescencia del desarrollo, al no regular correctamente la expresión de p53. También se ha observado la desregulación espacial de marcadores de senescencia embrionaria cdkn2a/b (p15) y cdkn1a (p21) y marcadores específicos de tejido como sox9b, por lo que podrían ser una buena diana terapéutica para el rescate parcial o local del fenotípico