From the design to the in vivo evaluation of novel soluble epoxide hydrolase inhibitors

Resumo

Los ácidos epoxieicosatrienoicos (EETs) son mediadores químicos endógenos derivados del ácido araquidónico que presentan efectos antiinflamatorios, antihipertensivos y analgésicos entre otros, pero son metabolizados rápidamente por la epóxido hidrolasa soluble (sEH), disminuyendo o alterando sus efectos beneficiosos. Así pues, se ha demostrado que la inhibición de la sEH estabiliza los niveles de EETs in vivo y puede tener efectos terapéuticos en diversas enfermedades que cursan con inflamación y dolor. Recientemente se han desarrollado varios inhibidores de la sEH (sEHIs) muy potentes, y muchos de ellos presentan un adamantano en su estructura, hecho que puede explicar su baja solubilidad y su inadecuado perfil farmacocinético. Por este motivo, la presente tesis doctoral se ha centrado en el diseño y síntesis de nuevos sEHIs, reemplazando el anillo de adamantano por policiclos relacionados, para mejorar las propiedades farmacocinéticas de los compuestos existentes. Primero, la introducción de un oxígeno en el núcleo de adamantano dio lugar a una nueva familia de inhibidores que presentaban mejor solubilidad y permeabilidad manteniendo la potencia inhibidora. Se llevó a cabo una cascada de cribaje para seleccionar un candidato para los estudios in vivo, en los que se demostró que reducía los marcadores de inflamación y de estrés del retículo endoplásmico y disminuía el daño pancreático en un modelo murino de pancreatitis aguda (AP). En segundo lugar, la exploración del tamaño de la unidad lipofílica de los sEHIs mostró que el centro activo del enzima es flexible y puede acomodar policiclos más grandes y más pequeños que el adamantano, siendo los más grandes los que mostraban más potencia. Finalmente, se desarrolló una nueva familia de sEHIs con el núcleo de benzohomoadamantano, dando lugar a compuestos extremadamente potentes, mejorando la solubilidad y la estabilidad microsomal de los sEHIs conocidos. Estudios adicionales nos permitieron seleccionar dos candidatos para los estudios in vivo: el primero para el tratamiento de la AP que produjo una reducción del daño pancreático y mejoró del estado de salud de los animales tratados, mientras que el segundo eliminó por completo la alodinia en un modelo predictivo de dolor neuropático. Así pues, en la presente tesis doctoral se han desarrollado diferentes familias de sEHIs muy potentes con propiedades de DMPK moejoradas y se ha desmostrado su eficacia en diferentes estudios in vivo