Estudio de los procesos activadores de la patologia en la enfermedad de HuntingtonAlteraciones en la plasticidad sinaptica y perspectivas terapeuticas

Resumo

La presente tesis posee una introducción donde se plantea y explica la sintomatología, genética y fisiopatología de la enfermedad de Huntington (EH). También explicamos los distintos modelos animales usados para el estudio de la enfermedad y resaltamos su relevancia para propuestas terapéuticas. Seguidamente introducimos lo que son las ideas principales de la tesis. Estas son, el interés por el estudio de los procesos fisiopatológicos de aparición más temprana para la planificación terapéutica adecuada, la importancia de la neurotrofina llamada BDNF como reguladora de la mayoría de todos estos procesos y, finalmente, la propuesta de una línea de intervención mediante el uso de terapia génica-celular teniendo en cuenta los dos primeros puntos. Los resultados que hemos obtenido en esta tesis indican y muestran que existe una alteración clara y temprana de múltiples moléculas sinápticas relacionadas con la plasticidad sináptica y, además, estos se encuentran altamente relacionados con los primeros síntomas (cognitivos) detectables en todos los modelos animales estudiados. Adicionalmente, encontramos que la neurotrofina BDNF es uno de los mayores reguladores de estos procesos y por eso la proponemos como elemento terapéutico potencial principal. Como consecuencia a este último punto, se diseñaron unos animales transgénicos, en colaboración con los Drs. Friedman y Patterson de la Universidad McGill de Canadá, que sobre-expresa BDNF solamente en astrocitos. Se aislaron estos tipos celulares de estos animales transgénicos, se cultivaron y se expandieron para luego utilizarlos como terapia celular en modelos animales transgénicos transplantándolos intra-cerebralmente con resultados bioquímicos, morfológicos y funcionales satisfactorios. Conjuntamente, todos estos puntos nos sirven para demostrar que una terapia temprana centrada en las alteraciones sinápticas y mediante la administración de BDNF controlada tiene el potencial de mejorar la sintomatología en la EH o retrasar significativamente su aparición sin efectos colaterales adversos importantes.