L'immunosupresor fr901483aproximacions sintètiques

Resumo

El FR 901483 es un potente inmunosupresor descubierto y aislado el año 1996 que presenta una estructura química inédita en la literatura, caracterizada por un sistema de 2-azabiciclo (3.3.1) nonano fusionado con un anillo de pirrolidina formando un sistema azaspiránico y por un ester fosfórico que juega un papel importante en la actividad farmacológica ya que el producto desfosforilado no es activo. Debido al elevado interés de este producto natural, los principales objetivos de esta Tesis Doctoral han sido el desarrollo de nuevos métodos de síntesis para este producto natural, así como también la preparación de un secoanálogo del mismo que pudiera ser de interés desde un punto de vista farmacológico. En el contexto de la síntesis de este producto natural, se ha desarrollado un nuevo procedimiento para la preparación de sistemas de 1-azaspiro(4.5)decano convenientemente fucionalizados. El paso clave de esta nueva aproximación se basa en una reacción de aminociclación 5-endo promovida por yodo a través de la cual se genera el anillo de pirrolidina del sistema azaspirámico por formación del enlace N(1)-C(2). Siguiendo esta metodología se ha sintetizado un secoanálogo del FR901483, el cual ha sido evaluado farmacológicamente junto con dos de sus precursores sintéticos. Posteriormente se han desarrollado diferentes procedimientos de síntesis de 1-azaspiro(4.5)decanos enantioméricamente puros tanto aplicando la metodología desarrollada anteriormente sobre substratos ópticamente activos, como a través de un nuevo método basado en un proceso de aminociclación 5-exo promovido por iones halonio sobre substratos enantiopuros resultantes de la condensación de dos derivados de la L-tirosina en el que se genera el anillo de pirrolidina por formación del enlace N(1)-C(5). Finalmente, se ha centrado la atención en el desarrollo de nuevos métodos para la preparación del sistema azatricíclico básico del F