Definición de un nuevo mecanismo autocrino de control de la proliferación celular tiroidea por tirotropina y somatostatina señalización dependiente e independiente de PKA

Resumo

En este trabajo hemos estudiado el control de la proliferación de las células FRTL-5 por TSH y somatostatina (SS). Así, hemos demostrado que estas células expresan SS y que esta expresión está regulada transcripcionalmente por la TSH. Mediante ensayos funcionales con medios condicionados de células FRTL-5 tratadas con TSH, hemos demostrado que estas células producen SS y que el bloqueo con anticuerpos específicos, de este péptido, incrementa la capacidad estimuladora de la proliferación de la TSH presente en el medio condicionado. Por otro lado, el tratamiento con TSH+SS induce una parada en la fase G1 del ciclo. Este efecto, parece estar mediado por el inhibidor de CDKs p27Kipl. Así, la TSH regala negativamente los niveles de esta proteína y la SS es capaz de revertir este efecto. El análisis de la expresión de los receptores que median la respuesta a la SS, demostró que las células FRTL-5 sólo expresan el SSTR2. En líneas tiroideas tumorales (FRT) y transformadas (K-ras-FRTL-5) la respuesta a la SS está alterada. Aunque las dos líneas expresan el receptor tipo 2, sólo las células K-ras-FRTL-5 son sensibles al tratamiento con SS. En conjunto los resultados sugieren la existencia de un bucle de regulación autocrina que controla la proliferación celular tiroidea y que podría estar alterado en los procesos tumorales. Para profundizar en los mecanismos de acción de la TSH y la SS sobre la proliferación de las células FRTL-5, analizamos las rutas de transducción de señales y los genes del ciclo celular implicados en este proceso. Los resultados demuestran que la TSH incrementa la expresión de la HMGCoA-reductasa, un enzima esencial en la síntesis de isoprenoides. Paralelamente, la TSH incrementa los niveles de RhoA en extractos de proteína de membrana de células FRTL-5. Además, la TSH aumenta los niveles de ciclina D1 y E, de CDK2 y de Rb. Igualmente, esta hormona favorece la formación de los complejos cicli