Diseño y síntesis de inhibidores de caspasas

Resumo

Las caspasas son una familia de proteasas de cisteína con especificidad por residuos de ácido aspártico (Asp) que están implicadas en la apoptosis, donde actúan como amplificadoras de la señal de muerte celular, y en procesos de tipo imflamatorio. Se han conseguido identificar hasta la fecha once miembros de esta familia de proteasas en el ser humano, y todos ellos presentan similitudes en cuanto a la estructura, secuencia de residuos especificidad por su sustrato. Su implicación en la muerte celular es crítica y variada: inactivación de proteínas que protegen a las células de la apoptosis, desorganización de estructuras celulares o derregulación de proteínas. Constituyen por tanto un objetivo atractivo como diana terapéuticas. Oe todas las caspasas es la caspasa-3 el miembro de la familia con una mayor importancia en cuanto a su implicación en la apoptosis y que es clasificada como una caspasa ejecutora. Por tanto, la modulación de su actividad serviría en un principio para modular la señal de muerte celular o apoptosis. El objetivo principal de la presente tesis fue la síntesis de un nuevo tipo de inhibidores de esta proteasa basados en el anillo de hidantoína como "scaffold".Este objetivo general se dividió en varios subobjetivos. En primer lugar se desarrollaron la condiciones sintéticas adecuadas para la formación de cetonas y aldehido del Fmoc-Asp(O'Su)-OH. Esto se consiguió a partir del tioéster de 2-mercaptopiridina correspondiente que se hizo reaccionar posteriormente con varios dialquilcupratos para dar lugar a las cetonas correspondientes con buenos rendimientos. También se sintetizaron a-halometilcetonas, por reacción con diazometano, y el aldehido correspondiente por reducción al alcohol correspondiente y una sucesiva oxidación de éste a aldehido. Una vez obtenidos los compuestos carbonílicos también se investigó la manera de anclarlos a un soporte sólido. Se ensayó con resina de tipo W