Modelizacion del citocromo p450 1a2 humano y de sustratos e inhibidores

Resumo

Se ha determinado un patron de interacion comun (bioforo), basado en las distribuciones de potencial electroestatico molecular (PEM), de una serie de aminas aromáticas heterociclicas, que justifica su actividad biologica comun frente al CYP1A2 humano. El bióforo propuesto para la serie de HCA considerada es consistente con otros, para otros ligandos del CYP1A2 humano como xantinas y quinolonas antibacterianas. Se ha obtenido un modelo GRID/GOLPE para dichas aminas aromáticas heterociclicas que presenta una alta capacidad predictiva. Además, la interpretacion del modelo obtenido es consistente con el bióforo propuesto. Se ha llevado a cabo un estudio de acoplamiento automatico de las aminas aromaticas heterociclicas consideradas en el modelo de CYP1A2 humano. Los compuestos se agrupan en dos conglomerados que corresponden a dos grupos de actividad, y a su vez, a los compuestos que cumplen estrictamente el bioforo y los que no. Algunos residuos que, según el modelo desarrollado, interaccionan con los ligandos, corresponden a aquellos descritos como tales en experimentos de biologia molecular sobre miembros de la familia CYP2, o de la misma familia CYP1. La localizacion tridimensional de dichos residuos es coincidente, con residuos analogos que interactuan con los ligandos en estructuras tridimensionales experimentales de complejos ligando-enzima para citocromos P450 procariotas. Las tecnicas consideradas podrian aplicarse facilmente al estudio de otros citocromos P450 y de sus complejos con ligandos.