Reconocimiento molecular de ácidos nucleicos por ligandos de surco menor, péptidos y proteínas

Abstract

La presente tesis doctoral se ha centrado en la química de ácidos nucleicos y en ella se han abordado tres proyectos diferentes. El primero de los temas ha sido la síntesis de ligando del surco menor del DNA. Existían evidencia de que la guanina, una de las nucleobases de los ácidos nucleicos, podía establecer contactos con otra guanina de un par G.C a través de los átomos situados en el surco menor, por lo que se han sintetizado ligandos que contienen dos pirroles (componentes típicos en algunos ligandos de surco menor) y guaninas y se ha evaluado su capacidad para estabilizar dúplex de DNA. Los estudios de interacción mediante ensayos de desnaturalización térmica han indicado que, efectivamente, la guanina parece tener una implicación en los procesos de reconocimiento del surco menor, siendo importante que se una al resto de la cadena a través del N9. El segundo proyecto lo constituye la preparación del dímero disulfuro de un nucleopéptido, que es un tipo particular de conjugado entre un péptido y un oligonucleótido. En este caso se pretendía favorecer la interacción de la cadena peptídica con el surco menor del dúplex de DNA que forman las cadenas oligonucleotídicas. La síntesis del nucleopéptido, que contiene una unidad de pirrol, ha sido un procedimiento sintético muy complicado y ha sido necesario modificar y optimizar muchas etapas de la síntesis para, finalmente, disponer del producto deseado. Con este compuesto se han llevado a cabo estudios estructurales mediante técnicas de resonancia magnética nuclear. Por último, el tercer proyecto se enmarca en un trabajo cuyo objetivo a largo plazo es la preparación de ribonucleasas con actividad terapéutica y especificidad de secuencia. Se han preparado conjugados péptido-ácido nucleico con los que se han generado diferentes especies enzimáticas, cuya actividad ha sido evaluada. De entre los dos derivados de ácido nucleico utilizados, oligonucleótidos y PNAs, ésto