Preparació enantioselectiva i estructura de l[alfa], [alfa]-bis(trifluorometil)-9,10-antracendimetanol (abte), l[alfa], [alfa]-bis(trifluorometil)-9,10-antracendimetanamina (ABTA) i aproximació a l[alfa]-trifluorometil-9-[10-(2,2,2-trifluoroetanamino)]antracenmetanol (ABTEA). RMNutilització com a CSAs i estudi dels complexos bidentats

Resumo

A la present tesi doctoral es desenvolupen nous estudis sobre agents de solvatació quiral (CSA) difuncionals. Els CSAs tenen la capacitat dinteraccionar de forma diferencial amb cada un dels enantiòmers duna mescla dun substrat quiral, mitjançant la formació denllaços no covalents, és a dir, de tipus àcid-base, ponts dhidrògen, dipolars,... formant complexes dassociació diastereomèrics. Aquest reconeixement quiral produeix un diferent entorn químic i magnètic dels enantiòmers, el que per RMN es podrà observar en una anisocronia dels seus senyals, principalment de protó. Aquesta diferència dels desplaçaments químics ens permetrà determinar la composició de la mescla. Ja que lobservació dels senyals és una mitja dun sistema dinàmic entre els elements lliures i complexats, la separació dels senyals dependrà tant de la termodinàmica de lassociació com de les característiques estructurals dels complexes. En el nostre grup dinvestigació es va abordar la síntesi de CSAs difuncionals. En el primer cas que ens ocupa a la present tesi doctoral, l?,?-bis(trifluorometil)-9,10-antracendimetanol (ABTE) va aportar una gran capacitat enantiodiferenciadora. Els estudis per RMN ens permeteren atribuir aquests resultats en la capacitat que té el confórmer Cisoide de lABTE en generar complexes bidentats amb els substrats quirals, en els que la major proximitat del CSA a cada una dels enantiòmers del substrat, provoca una major diferenciació en lentorn magnètic. A la present tesi doctoral sabordà la síntesi estereoselectiva de lABTE. La reducció tipus CBS del 9,10-bis(trifluoroacetil)antracè ens permeté obtenir el CSA desitjat en un 65% de rendiment i amb una proporció estereomèrica de RR/RS/SS= 89:11:0. Aquesta ruta es va dur a escala més gran, per tal de fer la seva fabricació per a la seva comercialització (ACRÔS). Per RMN també sestudien les associacions entre lABTE i l1,2-benzendimetanol i l1,3-benzendimetanol, per evidenciar lexistència dels complexes bidentats. Sobserven les variacions dels senyals de protó del CSA, també es determinen les estequiometries dels complexos i les seves constants de formació. Lestudi es completa amb un estudi teòric per mecànica molecular. Amb tots els resultats es pot concloure que el CSA forma un complex bidentat amb l1,2-benzendimetanol i també amb l1,3-benzendimetanol, però amb aquest últim no de forma exclusiva sinó que també existeixen associacions monodentades. També sestudien les diferències estructurals i destabilitat de la interacció entre lABTE i l1-aminoindà i l1-amino-2-indanol. Lexistència de lassociació bidentada sevidencià amb la major variació dels desplaçaments químics de cada un dels enantiòmers del substrat en relació a la que es va obtenir en la solvatació amb el CSA homòleg monofuncional. Amb el primer substrat es va poder atribuir en un augment de lestabilitat de lassociació, degut, segurament a una disminució de lentropia. En canvi, amb l1-amino-2-indanol no es van apreciar diferències en lestabilitat, amb el que podem atribuir una major variació dels desplaçaments químics a efectes estructurals de la complexació, principalment en una associació bidentada més íntima. A la segona part de la tesi es desenvolupa la síntesi estereoselectiva de l?,?-bis(trifluorometil)-9,10-antracendimetanamina (ABTA), que sobté per la doble trifluorometilació de la sulfinimina quiral derivada de la condensació del 9,10-antracendimetanol amb la sulfinamida de Ellman, amb un rendiment global dABTA del 57% i de forma enantiopura. També es descriuen les síntesis de la 2,2,2-trifluoro-1-(9-antril)etilamina, la 1-(9-antril)etilamina i laproximació de l?-trifluorometil-9-[10-(2,2,2-trifluoroetanamino)]antracenmetanol (ABTEA). Es fan diversos estudis de solvatació mitjançant RMN, del nou CSA difuncional ABTA. En ells es va observar la separació de les bandes dels protons dels enantiòmers en afegir un elevat nombre dequivalents de CSA, fins a 15, i lestudi termodinàmic, que també es va realitzar per RMN, ens va donar constants dassociació molt baixes. Probablement, aquests resultats es deuen a la poca basicitat del grup amino, que no afavoreix la formació de ponts dhidrògen. In the current thesis new studies about difunctional chiral solvating agents (CSA) are developed. CSAs have the ability to interact differentially with each of the enantiomers of a chiral substrate, through non covalent bonds, like acid-base interactions, hydrogen bonds, dipolar interactionsgiving diastereomeric associative complexes. This chiral recognition produces distinct chemical and magnetic properties to each enantiomer, that will be observed, in RMN, as an anisocrony of its signals, mainly the proton signals. This chemical shift difference will allow us to determine the composition of the mixture. Since the observed chemical shifts are an average of a dynamic system where elements are free or complexate, the chemical shift variation will depend on the thermodynamic of the association and either on the structural properties. In our research group, the synthesis of difunctional CSAs has been developed. The first case which were dealing with at the current thesis, is the ?,?-bis(trifluoromethyl)-9,10-anthracenedimethanol (ABTE), that showed, in last studies, an excellent chiral recognition capacity. The NMR studies allowed us to conclude that this attribute is due to the capability of the Cisoid conformer of the ABTE to give bidentate complexes with the chiral substrates, where the greater proximity of the CSA to each one of the enantiomers of the substrate, induces a greater differentiation of their magnetic fields. In the current thesis, the stereoselective synthesis of ABTE has been developed. The CBS reduction of 9,10-bis(trifluoroacetyl)anthracene allowed us to obtain the desired CSA in a 65% yield with an stereomeric ratio of RR/RS/SS=89:11:0. This reaction has been scaled up for the manufacture and commercialization of the product (ACRÔS). With the NMR, we have been studied the association between ABTE and 1,2-benzenedimethanol and 1,3-benzenedimethanol, to demonstrate the existence of the bidentate complexes. We observed the chemical shift of the proton signals of the CSA, and we determined the stequiometry of the complexes and their binding constant. The study is completed with a theoretical estimation by molecular mechanics. With all the results, we could conclude that the CSA generates a bidentate complex with 1,2-benzenedimethanol and also with 1,3-benzenedimethanol, but not as an exclusive form with the last one, which would be in equilibrium with monodentate associations. There has been studied, also, the structural and thermodynamic differences of the interactions of the ABTE with 1-aminoindane and 1-amino-2-indanole. The greater difference of the chemical shifts between enantiomers of each substrate compared to the results obtained when using the comparable monofunctional CSA, gives us evidences of the existence of the bidentate association. With several NMR experiments, we could attribute the greater chiral recognition with the first substrate to a more stable association, due to probably lower entropy. On the other hand, the association with the second substrate didnt improve because of a more stable complex, but for the structural properties, mainly in a more close bidentate association. At the second part of the thesis, the stereoselective synthesis of ?,?-bis(trifluoromethyl)-9,10-antracenedimethanamine (ABTA) is developed. It consists in a double stereoselective trifluoromethylation of the chiral sulfinimine derived from the condensation of 9,10-anthracendimethanol with the Ellman sulfinamide, with a 56% global yield of the ABTA in its enantiopure form. There are also described the synthesis of 2,2,2-trifluoro-1-(anthryl)ethylamine, 1-(9-anthryl)-ethylamine and the approach to the ?-trifluoromethyl-9-[10-(2,2,2-trifluoroethanamino)]anthracenemethanol (ABTEA). The chiral recognition capability of the new difunctional CSA, ABTA, is studied with several chiral substrates. The registered NMR experiments showed us a generally low capacity, observing the differentiation of the chemical shifts of the enantiomers after adding great amounts of CSA. The thermodynamic study could be done also with the NMR, and it gave us very low binding constants of the diastereomeric complexes. These results could come, probably, of the low basicity of the amino group, that wouldnt favour the formation of hydrogen bonds.