Marcadores clínicos y biológicos de los diferentes fenotipos de la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso. Papel de los monocitos y del péptido beta-amiloide1-40

Resumo

La enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso (ECV-PV) representa entre el 20-30% de todos los ictus y engloba formas de presentación clínica muy diferentes: IL con manifestaciones clínicas, enfermedad silente, deterioro cognitivo y hemorragia cerebral de localización profunda. Aunque su patogénesis no es bien conocida, los estudios anatomopatológicos indican que podrían existir dos subtipos de ECV-PV, que a la vez pueden distinguirse por las características en la neuroimagen: (1) la forma localizada o por mecanismo de microateromatosis y (2) la forma difusa, lipohialinótica o arterioloesclerótica en la que la disfunción endotelial juega un papel determinante. En la ECV-PV focal la presentación clínica es habitualmente en forma de infarto lacunar sintomático, y en la neuroimagen se objetiva un infarto lacunar de tamaño de 200 a 800 micras único o en número menor a 3 infartos y sin leucoaraiosis asociada. Por el contrario, la forma difusa se manifiesta en forma de enfermedad isquémica silente o infartos lacunares paucisintomáticos, con múltiples infartos lacunares de pequeño tamaño <300 micras y con leucoaraiosis asociada, o bien en forma hemorrágica de localización profunda. Además también se observan diferencias en el perfil de los factores de riesgo entre ambos subtipos. Por otro lado existen factores biológicos que se relacionan con los mecanismos fisiopatológicos que median en la ECV-PV. Así, los monocitos se relacionan con la inflamación y ateromatosis, mientras que el péptido beta-amiloide, concretamente la fracción1-40, juega un papel importante en la disfunción del endotelio vascular, que a su vez se relaciona con la ECV-PV difusa. La hipótesis de trabajo es que pueden existir diferencias en factores ambientales, en factores de riesgo vascular y en marcadores biológicos entre los diferentes subtipos de ECV-PV que pueden permitir avanzar en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de esta enfermedad. Los objetivos del trabajo de tesis doctoral son: Objetivo 1 - Valorar que factores se asocian a la forma de presentación de la ECV-PV isquémica y a la hemorrágica, en una población de pacientes hipertensos que presentan un primer episodio cerebrovascular. Objetivo 2 - Estudiar si el péptido beta-amiloide1-40 se relaciona con la forma difusa de EPV isquémica y si existen otros factores asociados a la forma difusa de ECV-PV. Por tanto, la presente Tesis Doctoral tiene por objetivo contribuir en el conocimiento de los factores clínicos y biológicos que se asocian a una u otra forma de presentación de la ECV-PV. El trabajo se ha desarrollado en grupos de pacientes diferentes en función del objetivo específico de cada investigación. Las publicaciones resultado de cada investigación se especifica a continuación: Para responder al Objetivo 1. se diseñó el trabajo de Investigación 1. Investigación I Monocyte count is an underlying marker of lacunar subtype of hypertensive small vessel disease. Eur J Neurol 2008;15:671-676 Para responder al Objetivo 2. se diseñó el trabajo de Investigación 2. Investigación II Plasma ß-Amyloid1-40 is associated with the diffuse small vessel disease subtype. Stroke 2009;40:3197-3201 Las conclusiones obtenidas de nuestro trabajo de investigación son: OBJETIVO 1: Mediante el trabajo de investigación 1, se ha demostrado que existen diferencias en cuanto a factores de riesgo vascular entre la ECV-PV isquémica y la ECV-PV hemorrágica: 1. Los pacientes hipertensos con enfermedad de pequeño vaso que se manifiestan con un ictus isquémico de tipo lacunar, presentan una elevación significativa en el recuento de monocitos en sangre en comparación a los pacientes que presentan una hemorragia cerebral de localización profunda. 2. Conociendo que la máxima expresión de los monocitos en sangre aparece entre los 3 a 7 días después del ictus agudo, la diferencia en el recuento monocitario a favor de los IL parece relacionarse más con un estado pro inflamatorio pre-ictus que ser una consecuencia del mismo, dado que la determinación se realizó en las primeras 24 horas del inicio de los síntomas. 3. El tabaquismo y la hiperlipidemia están asociados a la forma isquémica de ECV-PV. 4. Los niveles bajos de colesterol y triglicéridos plasmáticos determinados en las primeras 48 horas desde el inicio de los síntomas están asociados a la forma hemorrágica de ECV-PV. OBJETIVO 2: Mediante el trabajo de investigación 2, se ha demostrado que el péptido beta-amiloide1-40 se relaciona con la forma difusa de la ECV-PV isquémica y que existen otros factores que también diferencian ambas formas clínicas: 1. Los niveles plasmáticos de beta-amiloide1-40, pero no los niveles de beta-amiloide1-42, se asocian con la forma de ECV-PV difusa y no con la forma de ECV-PV focal. Además este efecto permanece después de ajustar por aquellos factores que pueden asociarse con el péptido beta-amiloide1-40 o con la forma difusa de la ECV-PV como la edad, la función renal y la historia de hipertensión arterial. La disfunción del endotelio juega un papel importante en la forma de ECV-PV difusa. A pesar que no podemos descartar la presencia de factores de confusión que no conocemos, nuestros resultados sugieren un papel causal del péptido beta-amiloide1-40 en la fisiopatología de disfunción del endotelio vascular. 2. La edad avanzada y la historia de hipertensión arterial se asocian de forma independiente a la forma de ECV-PV difusa. Estos hallazgos dan consistencia y soporte a la clasificación de los pacientes con ECV-PV en sus dos subtipos; forma focal y difusa. 3. Los niveles de péptido beta-amiloide1-40 en el grupo control no fueron significativamente diferentes que en el grupo focal y si lo fueron respecto al grupo difuso, apoyando de esta manera nuestra hipótesis.