Estudio farmacologico de nuevos antidepresivos con accion dual sobre el receptor serotonergico 5-ht1a y sobre el transportador de 5-ht

Resumo

Estudios recientes han mostrado que la terapia combinada de un antagonista de los receptores 5-HTsub1A presinápticos con un ISRS reduce el tiempo de latencia para la aparición de la respuesta antidepresiva en los pacientes deprimidos. El VN 2222 es el resultado de un screening de una serie de derivados de 3-(4-arilpiperazin-1-il)-1-(benzo(b)tiofen-3-il)propano. Los estudios de fijación de radioligandos han mostrado que este compuesto tiene una afinidad elevada hacia el transportador de 5-HT ( Ki=20 nM) y hacia el receptor 5-HTsub1A(Ki=20 nM). El compuesto VN 2222 inhibió selectivamente la recaptación de 3H-5-HT in vitro en los sinaptosomas corticales de rata (Ki=14 nM), y también en los estudios de microdiálisis, donde este compuesto administrado localmente, aumentó significativamente los niveles basales de la 5-HT extracelular en el hipocampo ventral de rata, hasta un 400%. La administración sistémica de dosis bajas del VN 2222 (0,01-0,1 mg/kg) inhibió la recaptación de 3H-5-HT ex vivo y aumentó los niveles de 5-HT extracelular en los estudios de microdiálisis; sin embargo dosis más elevadas del compuesto resultaron inefectivas. En los estudios de temperatura rectal en ratón, el VN 2222 (0,01-0,1 mg/kg, ip) antagonizó parcialmente la hipotermia producida por el 8-OH-DPAT sugiriendo propiedades antagonistas de los receptores 5-HTsub1A presinápticos, en este rango de dosis. Igualmente, en el test de Porsolt, modelo animal de depresión, el compuesto VN 2222 mostró una acción bifásica al reducir significativamente el tiempo de inmovilidad en el rango de dosis 0,001-0,1 mg/kg pero no a dosis más elevadas. Además la actividad antidepresiva de este compuesto se confirmó en el test de la indefensión aprendida donde resultó claramente efectivo. Puesto que el compuesto reveló cierta afinidad hacia los receptores adrenérgicos alfa1 se sugiere que el efecto bifásico observado en este compuesto es el resultado