Alteraciones en la señalizacion de fgf21 asociadas a la terapia antirretroviral y a la adiposidad

Resumo

Tanto la infección por el virus VIH como el tratamiento antirretroviral se asocian con el desarrollo de alteraciones metabolicas relacionadas con la adiposidad, pudiendo íncluso desarrollar lipodistrofia. Estudios previos han relacionado el desarrollo de estas complicaciones con fenómenos celulares de toxicidad mitocondrial, estrés de retículo, alteraciones en el proceso de adipogénesis, fibrosis y procesos de envejecimiento prematuro. Sin embargo, no se conoce en profundidad cómo afectan estos procesos a los depósitos adiposos. Es por esto que en el primer capítulo de esta tesis se ha realizado un estudio sobre la firma molecular de los lipomas que aparecen en pacientes de VIH. Así, se ha reportado que estas formaciones de tejido adiposo no presentan signos de inflamación, alteraciones en la adipogénesis ni de disfunción mitocondrial. Sin embargo, presentan un estado de alta proliferación y de envejecimiento prematuro y precoz. También se encontró que, dentro de los diferentes tipos de lipomas, los que aparecen en la zona dorsocervical (conocidos como "giba de búfalo") son los únicos que presentan patrones de expresión génica relacionados con la presencia de adipocitos marrones clásicos. En el segundo capítulo se ha anaizado el efecto del nuevo fármaco antirretroviral elvitegravir sobre adipocitos humanos en cultivo. Este método ya se ha utilizado anteriormento con otros fármacos como una forma de alertar ante posibles efectos adversos que este nuevo fármaco pudiera producir sobre el tejido adiposo. Observamos que este fármaco no puede considerarse completamente "adipose friendly", ya que inhibe la adipogénesis y altera la expresión de adipoquinas y de citoquinas proinflamatorias. Paradójicamente,a pesar de tener dificultades a la hora de almacenar grasa con normalidad en sus depósitos de tejido adiposo, estos pacientes desarrollan alteraciones metabolicas que normálmente aparecen en personas obesas, como resistencia a la insulina, diabetes tipo II o el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. De la misma forma, estos pacientes tienen altos niveles circulantes de la hormona FGF21 y bajos niveles de su correceptor beta-klotho, el cual es necesario para que el organismo responda a los efectos antidiabéticos de esta hormona. Esta situación de aumento de FGF21 y bajada de beta-klotho recuerda al estado de resistencia a FGF21 que se observa en la obesidad y la diabetes tipo II. Por esto realizamos un estudio sistemático sobre el efecto que tienen los principales miembros de las diferentes familias de fármacos sobre células hepáticas, adiposas y musculares humanas. En algunos de los fármacos más utilizados, como el efavirenz, el elvitegravir y casi todos los inhibidores de la proteasa vírica, encontramos una alteración en el sistema FGF21/beta-klotho análoga a la que se observa en pacientes, caracterizada por la subida de FGF21 y la bajada de beta-klotho. Estas alteraciones parecen relacionarse con fenómenos de estrés de retículo y estrés oxidativo. Aunque se conoce que beta-klotho es necesario para la correcta señalización de FGF21, no se conoce hasta qué punto la bajada en los niveles de beta-klotho puede afectar al correcto desarrollo de ciertas funciones en las que FGF21 está involucrada. Gracias a estudios con ratones y con cultivos primarios parcial o totálmente deficientes para el gen que codifica beta-klotho y para el de FGF21, determinamos como la caida en los niveles de este correceptor compromete la activación termogénica de los tejidos adiposos blanco y marrón. Esta disminucion en la respuesta termogénica parece relacionarse con una implicación autocrina de FGF21 en la respuesta termogénica de los adipocitos.