Crosstalk between DNA end resection and RNA metabolism

Resumo

El ADN sufre muchísimos tipos de daño debido a fuentes externas o internas. No obstante, los cortes de doble cadena son de los más peligrosos porque si no se reparan adecuadamente, pueden conducir a mutaciones e inestabilidad genómica. Para reparar este daño, las células han desarrollado principalmente dos vías: la recombinación homóloga o la unión de extremos no homólogos. CtIP es una proteína clave en esta respuesta al daño porque activa la reparación de los cortes de doble cadena vía recombinación homóloga. Recientemente se ha descrito una conexión a diferentes niveles entre la respuesta al daño en el ADN (DDR por sus siglas en inglés) y el metabolismo del ARN. Por eso, en esta Tesis hemos estudiado dicha relación en profundidad. Descubrimos que el complejo de procesamiento de intrones denominado SF3B está involucrado en la reparación del daño del ADN. Aunque parte de las funciones que realiza en este proceso son a través de CtIP, también hemos demostrado que SF3B tiene otro papel independiente de su relacional funcional con esta proteína. Además, hemos comprobamos que esta relación es bidireccional, ya que CtIP también esta involucrado en el procesamiento alternativo de intrones de numerosos genes, tanto de manera constitutiva como en respuesta a la presencia de daño en el ADN. El estudio cuidadoso del la maduración de intrones dependiente de CtIP de uno de esos genes, el que codifica la helicasa PIF1, sugiere que estos eventos permiten el ajuste fino de la respuesta al daño en el ADN. Asimismo, pudimos observar una interrelación entre la DRR y el proceso de edición del ARN. La edición del ARN, de hecho, aumenta como respuesta a la presencia de daño en el ADN en un proceso regulado por CtIP y la quinasa ATR. Además, nuestros datos están de acuerdo con la idea de que las proteínas de edición de ARN ADARs juegan un papel en la disolución de híbridos de ADN:ARN que facilita la reparación de cortes de doble cadena en el ADN.