Dissecció de la funció molecular de sprouty1 in vivo

Resumo

Les proteïnes de la família de Sprouty (Spry1-4) són reguladores de la senyalització mediada per receptors tirosina cinasa. La seva funció és important durant el desenvolupament embrionari i també pel manteninent de l’homeòstasi cel•lular durant l’edat adulta. La deleció de Spry1 en ratolí provoca l’aparició de defectes durant el desenvolupament del sistema genitourinari. També s’ha descrit la funció dels gens Spry com a supressors tumorals en diverses patologies canceroses. En aquesta tesi proposem una funció de Spry1 com a gen supressor tumoral en el carcinoma fol•licular de tiroide a través de la inducció de senescència cel•lular. En quant al mecanisme molecular de Spry implicat en la regulació d’aquests processos exhisteix una gran controvèrsia. Estudis in vitro han descrit la importància de la tirosina N-terminal de Spry tant per la seva funció i regulació. En aquest context, per disposar d’una eina in vivo que ens permiti elucidar els mecanismes moleculars de Spry, hem generat la línia de ratolí knockin Spry1Y53A. Aquests ratolins a part de fenocopiar els defectes renals de la línia knockout per Spry1, ens han revelat un nou rol de Spry en el desenvolupament dels genitals interns i la funció de dominant negatiu de la forma Spry1Y53A in vivo. Las proteínas de la familia de Sprouty (Spry1-4) són reguladoras de la señalización mediada por receptores tirosina quinasa. Su función es importante durante el desarrollo embrionario y también para el mantenimiento de la homeostási celular durant la edad adulta. La deleción de Spry1 en ratón provoca la aparición de defectos durante el desarrollo del sistema genitourinario. También se ha descrito la función de los genos Spry como supresores tumorales en varias patologías cancerosas. En esta tesis proponemos una función de Spry1 como gen supresor tumoral en el carcinoma folicular de tiroides mediante la inducción de senescencia celular. En cuanto al mecanismo molecular de Spry implicado en la regulación de estos procesos exhiste una gran controversia. Estudios in vitro han descrito la importancia de la tirosina N-terminal de Spry tanto para su función como para su regulación. En este contexto, para disponer de una herramienta in vivo que nos permita elucidar los mecanismos moleculares de Spry, hemos generado la línea de ratón knockin Spry1Y53A. Estos ratones a parte de fenocopiar los defectos renales de la línea knockout para Spry1, nos han revelado un nuevo papel de Spry en el desarrollo de los genitales internos y la función de dominante negativo de la forma Spry1Y53A in vivo. Sprouty proteins (Spry1-4) are feedback inhibitors of receptor tyrosine kinase signaling pathway. Sprouty genes have been implicated in various physiological and developmental processes. Deletion of Spry1 in mice leads to defects in the development of the genitourinary system. As such, they restrain proliferation of many cell types and have been proposed as tumor suppressor genes in certain types of cancer where physiological homeostasis is altered. In this thesis, we have proposed a role of Spry1 as a tumor suppressor gene in follicular thyroid carcinoma through the induction of cellular senescence. The molecular mechanism underlying these functions has not been defined and the mechanisms of action of Sprouty proteins are poorly understood. In vitro studies show an important role of a N-terminal tyrosine in modulating Spry1 function. In this context, we have generated Spry1Y53A knockin mice to shed light on this complex scenario. Analysis of Spry1Y53A knockin mice beside confirm the relevance of Tyr53 during kidney morphogenesis, reveals us a new role of Spry in internal genitalia development and uncovers its in vivo dominant negative function.