Hipotiroidismo congénito central: Correlaciones clínico-genéticas e investigación de sus mecanismos moleculares

Resumo

El Hipotiroidismo Congénito Central (HCC) es un grupo heterogéneo de patologías causadas por la disminución de la síntesis, secreción o bioactividad de la hormona tirotropa (TSH), que no consigue estimular correctamente una glándula tiroidea normal. Esta patología no es detectada en el cribado neonatal de hipotiroidismo congénito por TSH realizado en España y en la mayoría de países europeos. Por este motivo suele ser una entidad infra-diagnosticada. En el presente estudio se ha investigado fenotípica y genéticamente la cohorte de pacientes con HCC más amplia conocida hasta la actualidad. Esta serie de pacientes es única por contener una gran proporción de casos con HCC aislado (68%). En la discriminación etiológica de la enfermedad mediante test de TRH se han identificado 5 tipos de respuestas: dos de carácter hipofisario (P1 yP2), dos hipotalámicas (H1 y H2) y un tipo de respuesta normal. En un paciente con respuesta hipotalámica tipo H2 al test de TRH se identificó una hipoplasia hipofisaria e hipotalámica poniendo de manifiesto un origen mixto de la enfermedad. Además, se identificó un paciente con un fenotipo central clínicamente demostrado de hipotiroidismo e hipermetabolismo hipotalámicos con respuesta tipo H1 en el test de TRH. La base molecular del HCC es ampliamente desconocida. En el presente estudio se han identificado mutaciones en tres de los cuatros genes asociados a HCC en humanos: IGSF1, TRHR y TBL1X. Defectos en IGSF1 causaron hipotiroidismo congénito central y un fenotipo no descrito hasta la fecha de sobreestimulación del eje gonadotropo (FSH) durante la minipubertad neonatal, causante del macroorquidismo observado en este paciente, como se ha demostrado en ensayos funcionales in vitro. De este modo, se ha desvelado el mecanismo de actuación de IGSF1 en células tirotropas y gonadotropas: IGSF1 estimula la expresión de TRHR, e indirectamente de síntesis y bioactividad de TSH, por regulación negativa de la vía TGFβ-Smad; y reduce la expresión de FSHB por regulación negativa de la vía Activina-Smad. Además, se ha demostrado la expresión de IGSF1en tiroides pero su función en la glándula aún está por investigar. Se ha identificado un defecto leve en el TRHR en una familia de etnia gitana cuyos portadores heterocigotos muestran por primera vez un fenotipo de Hipertirotropinemia de origen central. También se han descrito nuevas características fenotípicas asociadas a defectos en TBL1X por mutaciones severas: trastorno por déficit de atención e hiperactividad, macrocefalia y malformación de Arnold-Chiari I. Algunas de estas características fenotípicas también se han observado en pacientes con variantes en otros factores integrados en el complejo NCoR-SMRT del que TBL1X forma parte, como son NCOR1 y GPS2. Factores no asociados previamente con HCC en humanos, que abren una nueva línea de investigación para desentrañar su patogenia molecular en la enfermedad.