Pseudopeptidica cages for biological applications

Resumo

Este proyecto de tesis se centra en el diseño y estudio de jaulas pseudopeptidcas con capacidad para encapsular biomoléculas y de como modular su actividad manteniendo la cavidad de unión con el huésped y modificando grupos exteriores de la jaula. La tesis se divide en dos grandes bloques: A) Los microentornos ácidos son una característica común en los tumores sólidos. Inspirados en esta singularidad, hemos diseñado una familia de compuestos con forma de jaula que se comportan como anionóforos con una actividad dependiente del pH. Estos compuestos se unen de manera eficiente al Cl- y son capaces de transportarlo a través de bicapas lipídicas mejorando su actividad a pH ligeramente ácido. Estudios de RMN en micelas de DPC demuestran la habilidad de estos compuestos para unirse a Cl- en la fase lipídica. Además, tanto la afinidad como la velocidad e intercambio de Cl- con la fase acuosa mejoran al reducir el pH. Este comportamiento induce una citotoxicidad en células de adenocarcinoma más elevada condiciones de pH que simulan las que nos encontraríamos en un tumor sólido. Además, todas estas propiedades son modulables cambiando la naturaleza de la cadena lateral de las jaulas que influyen en la liofilia y las potenciales interacciones con la membrana celular. Con este trabajo se sientan las bases para el uso del pH como parámetro para controlar la selectividad de ionóforos como compuestos anticancerígenos. B) La segunda aplicación explorada es el reconocimiento selectivo de tirosinas en péptidos y la inhibición de la fosforilación por parte de tyrosin kinasas. Para ello hemos usado otra familia de jaulas pseudopeptídicas capaces de complejar tirosinas e inhibir la actividad de Src TK evitando su fosforilación, La jaula más eficiente compleja los substratos con una muy buena correlación entre las constantes de asociación y la capacidad de inhibición. Detalles estructurales y experimentos control apoyan el mecanismo propuesto centrado en la protección selectiva del sustrato mediante su encapsulación. Los resultados muestran el potencial de los complejos supramoleculares para la modulación selectiva de quinasas.