Nuevos tratamientos para el carcinoma inflamatorio de mama humano y canino

Abstract

El carcinoma inflamatorio mamario o Inflammatory Breast Carcinoma (IBC) es el tipo de cáncer de mama menos prevalente en mujeres pero que destaca por su gran mortalidad. En la especie canina, el carcinoma inflamatorio mamario o Inflammatory Mammary Carcinoma (IMC) es el cáncer de mama más agresivo y con peor pronóstico. Ambos presentan una serie de características clínicas que lo diferencian del resto de tumores mamarios: aparición súbita uni o bilateral, eritema, aumento de la temperatura de la mama y edema que le confiere su aspecto característico de ¿piel de naranja¿. El tratamiento más extendido en pacientes con cáncer de mama es el trimodal (quimioterapia, radioterapia y cirugía), que en pacientes con IBC ha mejorado su pronóstico y supervivencia. El tratamiento hormonal no está indicado para tratar IBC e IMC como sí está indicado para tratar otros tumores mamarios. En IMC, las opciones terapéuticas son escasas y la supervivencia de las perras diagnosticadas no suele superar el mes tras el diagnóstico. En esta Tesis Doctoral se ha estudiado el efecto de Flutamida (fármaco antiandrogénico no esteroideo), Letrozole (inhibidor selectivo y reversible de la enzima aromatasa) y STX-64 (inhibidor irreversible de la enzima sulfatasa) a nivel in vitro en una línea celular de IBC (IPC-366) y una de IMC (SUM 149) y a nivel in vivo en ratones Balb/SCID con tumores generados estas líneas celulares mediante xenotrasplante. En cada tratamiento analizó el efecto del mismo en la multiplicación y viabilidad celular, se cuantificó la concentración de hormonas esteroideas en el medio de cultivo, en el suero sanguíneo de las ratonas y en homogeneizado de tumor mediante ELISA, se estudió el impacto de los tratamientos en el tamaño del tumor en los ratones y así como la presencia de metástasis. La Flutamida produjo una reducción significativa de la proliferación y crecimiento de ambas líneas celulares en los ensayos in vitro y del crecimiento del tumor en el experimento in vivo, así como un aumento de la concentración de andrógenos en el medio de cultivo, suero y homogeneizado del tumor. Estos altos niveles de andrógenos en suero y en el tumor pudieron ser la causa de la reducción de la incidencia de metástasis. Letrozole generó una reducción significativa de la proliferación y viabilidad celular, así como del tamaño tumoral e incidencia de metástasis. A nivel hormonal redujo la síntesis estrogénica in vitro e in vivo, que podría explicar la o reducción de la viabilidad celular, tamaño celular e incidencia de metástasis, debido a la elevada afinidad que tienen las células de los tumores mamarios con los estrógenos. Adicionalmente, se observó un aumento de la síntesis de SO4E1, que pudo ser consecuencia de esta reducción de la concentración de estrógenos, actuando ésta como reservorio para una futura síntesis de estrógenos. STX-64, provocó una reducción significativa de la proliferación y viabilidad celular, además de una ausencia total de metástasis en los ratones tratados. Se observó una reducción de la síntesis estrogénica y de P4, así como una elevada concentración de T, que podría explicar esta ausencia de metástasis como consecuencia del mecanismo de acción antiproliferativo de los andrógenos. Los resultados obtenidos en los distintos experimentos, evidencian que los tres tratamientos impactan sobre la viabilidad y multiplicación celular, sobre la síntesis hormonal tanto in vitro como in vivo y sobre el crecimiento tumoral y/o metástasis de distintas maneras, siendo interesante contemplar su uso combinado para obtener mejores resultados clínicos en pacientes con cáncer de mama en general y con IBC, IMC y TNBC (Triple Negative Breast Cancer) en particular. Adicionalmente, debido a las grandes similitudes de todos los resultados obtenidos de ambas líneas celulares, se puede confirmar la utilidad del modelo canino del IMC para investigación del IBC.