Secuenciación masiva diferencial en carcinoma anaplásico de tiroidesnuevas dianas terapéuticas

  1. Miguel Ángel Chenlo Miranda
Dirixida por:
  1. M. Clara Alvarez Villamarin Director

Universidade de defensa: Universidade de Santiago de Compostela

Ano de defensa: 2022

Tribunal:
  1. Justo P. Castaño Presidente/a
  2. José Manuel Cameselle Teijeiro Secretario
  3. Angélica Figueroa Conde-Valvís Vogal
Departamento:
  1. Departamento de Fisioloxía

Tipo: Tese

Resumo

El carcinoma anaplásico de tiroides (ATC) es uno de los tumores más agresivos, no solo de todos los tumores de tiroides, sino que se considera el cáncer más agresivo en los seres humanos. Se caracteriza por un rápido crecimiento e invasividad de las estructuras circundantes. Su alta agresividad, sumada a la falta de un abordaje terapéutico eficaz, se refleja en el 100% de mortalidad específica de los pacientes diagnosticados de ATC. El uso de una combinación de Dabrafenib más Trametinib ha sido aprobado recientemente por la FDA en la vía rápida como alternativa terapéutica, exclusivamente para aquellos ATC que portan la mutación BRAFV600E. Desafortunadamente, esto reduce su uso a solo un 20-40% de los pacientes con ATC, mientras que la eficacia terapéutica a largo plazo aún está en seguimiento. El establecimiento de un sistema de cultivo celular en condiciones humanizadas nos ha permitido crear la colección TIROCHUS. Esta colección incluye muestras de tejido y cultivos establecidos a partir de esas muestras, junto con tejidos y cultivos establecidos en paralelo de ATC y origen benigno del mismo paciente. Esta estrategia nos permite realizar estudios diferenciales comparativos entre ambas muestras. En este trabajo hemos realizado un estudio comparativo mediante secuenciación profunda con tecnología "next-generation" RNAseq. Al comparar el transcriptoma de muestras de tejido benigno/canceroso y sus cultivos derivados, con aplicación de metodología bioinformática, hemos descubierto dos vías oncogénicas aumentadas en ATC, WNT/β-catenina y HER/EGFR. Ambos se postularon como posibles dianas terapéuticas en ATC. Realizamos experimentos sistemáticos en los cultivos celulares de nuestros pacientes con ATC, utilizando diferentes estrategias terapéuticas, como pequeños inhibidores de quinasas o anticuerpos interferentes. Se demostró que Trastuzumabemtansina, un anticuerpo monoclonal conjugado, tiene un efecto anticanceroso mediante la inducción de la muerte celular in vitro. Establecimos un modelo in vivo en ratones, de ATC ortotópico derivado de pacientes (oPDX). En el modelo in vivo, el tratamiento indujo una reducción significativa del crecimiento tumoral con muerte celular y menor proliferación. Nuestros resultados revelaron una alternativa terapéutica prometedora para los pacientes y también indican el éxito de nuestra estrategia en la búsqueda de otras terapias futuras.