Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y enmascarado con topiramato versus placebo para el tratamiento de recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica tratados con hipotermia moderada corporal total

Resumo

Antecedentes: La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) perinatal constituye una de de las principales causas de muerte o discapacidad a largo plazo en recién nacidos a término en el mundo occidental, afectando a aproximadamente 1-4 por cada 1000 nacidos vivos y, en consecuencia, a alrededor de 5000-20000 recién nacidos por año en Europa. La hipotermia terapéutica se ha convertido en el tratamiento estándar de la EHI moderada o grave, siendo una terapia segura y eficaz para mejorar el desarrollo neurológico tras un insulto hipóxico-isquémico perinatal. A pesar de la hipotermia y las mejoras en los cuidados intensivos neonatales, el 45-50% de los recién nacidos con EHI moderada o grave mueren o presentan alteraciones del neurodesarrollo a largo plazo. Es por esto que resulta necesario y sería deseable encontrar terapias neuroprotectoras coadyuvantes de la hipotermia que mejoren su efectividad y los resultados. Uno de los mecanismos celulares de lesión cerebral secundaria a hipoxia-isquemia es la excitotoxicidad. Además, los fármacos anticonvulsivantes se han convertido en un punto importante en la investigación de terapias coadyuvantes a la hipotermia puesto que los cambios sinápticos y celulares secundarios a convulsiones repetidas o prolongadas son similares a los que ocurren como consecuencia de la deprivación aguda de energía. El topiramato es un fármaco antiepilético que inhibe la excitabilidad neuronal a través del bloqueo de los receptores de glutamato. En modelos animales experimentales se ha demostrado el efecto neuroprotector del topiramato, sin embargo la información de la que disponemos a nivel clínico se limita a un pequeño número de estudios de viabilidad y seguridad. Objetivo: Este estudio tiene como objetivo evaluar si la administración de topiramato comparado con placebo en recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica moderada/grave en combinación con la hipotermia, disminuye la incidencia de las convulsiones asociadas a hipoxia-isquemia, mejorando como consecuencia el neurodesarrollo. Diseño del estudio: Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo. Los recién nacidos con EHI fueron aleatorizados antes del inicio de la hipotermia activa al grupo topiramato o al grupo placebo. El topiramato/placebo se administró tan pronto como fue posible a través de sonda nasogástrica. Se monitorizó de manera contínua la actividad cerebral mediante electroencefalograma integrado por amplitud (aEEG) para evaluar la variable principal del estudio. Los resultados secundarios incluyeron la farmacocinética y farmacodinámica del topiramato, la determinación de metabolitos del metabolismo energético y el ciclo de Krebs y biomarcadores de peroxidación lipídica y resonancia magnética cerebral para evaluar el daño cerebral. Resultados: De 180 pacientes susceptibles de incluirse en el estudio fueron aleatorizados 110, incluyéndose finalmente en el análisis 106. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las variables perinatales/maternas/reanimación. La incidencia de convulsiones no fue significativamente diferente entre los grupos de topiramato/placebo (45,2% vs 54,8%, p=NS). En las primeras 24 horas tras el inicio de la monitorización la incidencia de convulsiones en el grupo topiramato fue menor que en el grupo placebo aunque el resultado no fue estadísticamente significativo (topiramato vs. placebo: 14 (25,9%) vs. 22 (42%); p =0,221). No se observaron diferencias significativas en el resto de objetivos secundarios entre ambos grupos. El rango terapéutico del topiramato sólo se alcanzó en el 15.2% y 40.8% de los pacientes a las 24 y 48 horas del inicio, respectivamente. Se evaluaron diferentes regímenes de dosificación para lograr una alta proporción de pacientes dentro del rango terapéutico aceptado. Se seleccionó un régimen de dosificación alternativo que mostraba concentraciones de topiramato dentro del intervalo terapéutico aceptado. Conclusiones: En el grupo topiramato observamos una tendencia hacia la disminución de la actividad convulsiva y la mortalidad asociada a EHI aunque con los datos de este estudio no podemos obtener resultados estadísticamente significativos.