Nuevas herramientas terapéuticas y analíticas basadas en moléculas orgánicas con capacidad para interaccionar con proteínas implicadas en las enfermedades de alzheimer, parkinson, fenilcetonuria y la infección causada por helicobacter pylori

Resumo

Este proyecto de tesis doctoral abarca cuatro temas relacionados cada uno de ellos con una enfermedad de actual interés: la infección causada por la bacteria Helicobacter pylori, la enfermedad metabólica rara fenilcetonuria y las enfermedades neurodegenerativas de Alzheimer y de Parkinson. A pesar de esta variedad, los temas se encuentran todos ellos enmarcados en el campo de la química médica y tienen como fundamento común el diseño de nuevas herramientas para el tratamiento y el análisis de estas patologías por medio de la optimización y la síntesis de compuestos biológicamente activos previamente identificados en estudios anteriores. La gran mayoría de compuestos biológicamente activos ejercen su acción por medio de la interacción con proteínas del organismo, y es esa interacción la que se pretende aprovechar para el desarrollo de los diferentes objetivos de este trabajo. De este modo, haciendo uso de estrategias de diseño, síntesis y caracterización de compuestos orgánicos junto con diferentes ensayos bioquímicos para la evaluación de la actividad de las moléculas desarrolladas, se han obtenido los resultados que se indican de forma resumida a continuación. En primer lugar, se ha diseñado y obtenido un derivado de un inhibidor de la flavodoxina de Helicobacter pylori cuya solubilidad acuosa, citotoxicidad, eficacia antibacteriana y estabilidad metabólica hacen de él un candidato ideal para continuar con el proceso de optimización de sus propiedades farmacológicas con el propósito final de alcanzar un potencial fármaco para el tratamiento de la infección. Por otro lado, se ha desarrollado un inmunoensayo colorimétrico (por medio de la competición entre fenilalanina y una chaperona de fenilalanina hidroxilasa en el sitio activo de la proteína) que es sensible a la concentración del aminoácido en muestras acuosas y cuya futura optimización podría conducir a la obtención de un dispositivo sencillo para el control de los niveles de fenilalanina en sangre de forma rutinaria en enfermos de fenilcetonuria. Con respecto a la enfermedad de Parkinson, se ha desarrollado y optimizado una ruta de síntesis que permite la obtención de SynuClean-D (un potente inhibidor de la agregación de la proteína alfa-sinucleína) de forma rápida, sencilla y económica. Finalmente, se ha sintetizado un compuesto fluorescente cuyo alto desplazamiento de Stokes, su elevado rendimiento cuántico, la invariabilidad de este último con el pH, su fotoestabilidad y su baja citotoxicidad hacen de él un valioso marcador fluorescente de fibras del péptido beta-amiloide (implicado en la enfermedad de Alzheimer) y de otros péptidos y proteínas amiloidogénicas. En conjunto, estos resultados ponen en valor la utilidad de la química médica y la necesidad de seguir investigando para alcanzar un futuro en el que enfermedades como las mencionadas anteriormente dejen de suponer una carga tan pesada y de difícil gestión como lo constituyen a día de hoy.