Variabilidad Farmacodinámica en la Respuesta a ClopidogrelMecanismos Implicados y Uso de Inhibidores Más Potentes del Receptor Plaquetario P2Y12 en Pacientes con Enfermedad Coronaria

Zusammenfassung

Variabilidad farmacodinamica en al respuesta de clopidogrel: MECNIASMOS IMPLICADOS Y USO DE INHIBIDORES MÁS POTENTES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO p2y12 EN PACIENTES CON ENFERMEDAD CORONARIA. INTRODUCCIÓN La función plaquetar juega un papel preponderante y absolutamente esencial en la producción de eventos aterotrombóticos, esto subraya la importancia del uso de los fármacos antiagregantes plaquetarios en los pacientes con un síndrome coronario agudo (SCA) o en los que se realiza un intervencionismo coronario percutáneo, representando la piedra angular del tratamiento en estos escenarios. La doble antiagregación plaquetaria con ácido acetilsalicílico (AAS) y un inhibidor del receptor P2Y12 (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor) es actualmente el tratamiento antiplaquetario de elección en todo el espectro de pacientes con un SCA o en los que se practica ICP. El principal problema de clopidogrel es, por tanto, su gran variabilidad interindividual de respuesta en los sujetos tratados, lo que conlleva que exista un porcentaje relativamente elevado de pacientes que presentan una respuesta disminuida o subóptima al fármaco, también llamada en ocasiones “resistencia”. La trascendencia de la variabilidad de respuesta al clopidogrel se pone de manifiesto en el hecho de que multitud de estudios han evidenciado una asociación entre respuesta pobre o subóptima al fármaco y eventos cardiovasculares isquémicos en el seguimiento. Es importante señalar que, pese al desarrollo de nuevos fármacos (prasugrel y ticagrelor) más potentes y que han demostrado una mayor eficacia clínica en los pacientes con SCA, el clopidogrel es todavía el antagonista del receptor P2Y12 más usado en nuestro medio. Además, debe considerarse que prasugrel y ticagrelor están aprobados para uso clínico en SCA, pero no así en pacientes con cardiopatía isquémica estable en los que se realiza ICP, donde clopidogrel sigue siendo la primera opción de tratamiento, siempre asociado a AAS. Por tanto, la existencia en nuestro medio de una proporción importante de pacientes con SCA o en los que se realiza ICP que reciben tratamiento con clopidogrel, pudiendo estar un porcentaje de ellos en mayor riesgo de padecer eventos isquémicos en el seguimiento por presentar una respuesta subóptima al fármaco, evidencia la vigencia del problema y el interés por profundizar en el conocimiento de los mecanismos potencialmente asociados a una respuesta subóptima a clopidogrel y cómo el uso de fármacos que consiguen un bloqueo más potente de la vía iniciada en el receptor P2Y12 puede superar el efecto de dichos mecanismos y conseguir un nivel de inhibición plaquetar adecuado. HIPÓTESIS La hipótesis principal de esta tesis doctoral es que el efecto antiagregante de clopidogrel se ve modificado por los siguientes mecanismos: a) empeorado por la administración de omeprazol, fundamentalmente cuando se administran ambos fármacos de forma concomitante, mientras que no hay interacción farmacológica con pantoprazol; b) aumentado con el hábito tabáquico, con una relación dosis-respuesta; c) disminuido por la presencia de un infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; y d) reducido por la hipotermia leve en rango terapéutico generada in vitro. Una segunda hipótesis de esta tesis es que la administración in vitro de cangrelor puede conseguir un nivel de inhibición plaquetar similar en pacientes con y sin diabetes mellitus, es decir, que un bloqueo muy potente del receptor P2Y12 es capaz de superar el efecto de los diversos mecanismos que contribuyen a la hiperreactividad plaquetar característica de la población diabética. OBJETIVOS El objetivo general de esta tesis doctoral es profundizar en el conocimiento de varios mecanismos clínicos potencialmente asociados con una hiperreactividad plaquetar y una respuesta subóptima a clopidogrel, además de evaluar si el uso de un fármaco que consigue un bloqueo más potente de la vía iniciada en el receptor P2Y12, puede superar el efecto de dichos mecanismos y conseguir un nivel de inhibición plaquetar adecuado en pacientes con un elevado riesgo de presentar respuesta subóptima a clopidogrel. Para la consecución de este objetivo general se han realizado los estudios incluidos en esta tesis, con los siguientes objetivos específicos: Estudio 1: Analizar el impacto de la administración de omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones metabolizado principalmente por CYP2C19, en la inhibición plaquetar inducida por clopidogrel, evaluando si existen diferencias cuando se administran ambos fármacos al mismo tiempo o separados entre 8 y 12 horas. Estudio 2: Examinar si la administración de pantoprazol, un inhibidor de la bomba de protones que no se metaboliza principalmente por CYP2C19, puede empeorar la inhibición plaquetar inducida por clopidogrel, evaluando si existen diferencias cuando se administran ambos fármacos al mismo tiempo o separados entre 8 y 12 horas. Estudio 3: Evaluar si el efecto del consumo de tabaco, medido según los niveles de cotinina sérica, tiene una relación dosis-respuesta sobre la inhibición plaquetar mediada por clopidogrel en una cohorte de pacientes con diabetes mellitus. Estudio 4: Determinar el porcentaje de pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST que presentan respuesta subóptima a clopidogrel (administrado en el momento del diagnóstico) cuando se inicia el procedimiento de angioplastia primaria y si dicha pobre respuesta se asocia con la permeabilidad inicial de la arteria responsable del infarto. Estudio 5: Analizar el efecto in vitro de la hipotermia leve en rango terapéutico sobre la respuesta farmacodinámica a clopidogrel y AAS en muestras de pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST en los que se realiza angioplastia primaria. Estudio 6: Evaluar la eficacia farmacodinámica in vitro de cangrelor en muestras de pacientes con y sin diabetes mellitus comparando la inhibición plaquetar conseguida en ambos grupos, además de investigar si un bloqueo potente del receptor P2Y12 con cangrelor puede conseguir una modulación de otras vías de señalización plaquetar o de procesos de generación de trombina dependientes de plaquetas. RESULTADOS Se han incluido en la presente tesis 6 artículos originales (además de 3 artículos de revisión) para evaluar las hipótesis descritas anteriormente. Los resultados de los estudios se pueden sintetizar como sigue: Estudio 1: No se encontraron diferencias significativas en la reactividad plaquetar medida entre los regímenes de administración concomitante o separada de clopidogrel y omeprazol, siendo en ambos grupos superior a la del régimen en el que se administraba únicamente clopidogrel. La respuesta a clopidogrel se encontraba disminuida de forma estadísticamente significativa cuando se administraba también omeprazol, sin hallarse diferencias farmacodinámicas entre la administración de ambos fármacos al mismo tiempo o separados 8-12 horas. Estudio 2: No se encontraron diferencias significativas en la reactividad plaquetar medida entre los regímenes de administración concomitante o separada de clopidogrel y pantoprazol, ni tampoco en la comparación con el régimen en el que se administraba únicamente clopidogrel. Por tanto, a respuesta a clopidogrel no se vio afectada por la administración de pantoprazol, sin importar el momento de administración de ambos fármacos. Estudio 3: Se evidenció una relación dosis-respuesta estadísticamente significativa entre el hábito tabáquico y la respuesta a clopidogrel con todas las pruebas de función plaquetar utilizadas. Las concentraciones séricas de cotinina se asociaron significativamente de manera inversa con los niveles de reactividad plaquetar obtenidos. Tanto los fumadores severos como los leves tenían unas menores tasas de respuesta subóptima a clopidogrel comparados con los no fumadores Estudio 4: El porcentaje de pacientes con respuesta subóptima a clopidogrel y a AAS fue del 88,0% y el 28,6, respectivamente. Se observó un mayor porcentaje de pacientes con buen flujo inicial en la arteria responsable del infarto en los pacientes sin pobre respuesta a clopidogrel comparado con los pacientes con respuesta subóptima, destacando que dicha respuesta subóptima fue la única variable asociada de manera estadísticamente significativa con la permeabilidad inicial de la arteria responsable del infarto en el análisis multivariable. Estudio 5: La hipotermia leve generada in vitro se asoció de manera estadísticamente significativa con una reducción de la inhibición plaquetar inducida por clopidogrel, medida con cualquiera de las pruebas de función plaquetar empleadas, mientras que no se observaron diferencias en la inhibición plaquetaria inducida por AAS. Estudio 6: La inhibición plaquetar conseguida al incubar las muestras con cangrelor fue muy elevada y similar entre los grupos de sujetos con y sin diabetes mellitus. Al evaluar la eficacia farmacodinámica de las concentraciones crecientes del fármaco, los análisis de tendencia mostraron un efecto dosis-dependiente de cangrelor sobre la inhibición plaquetar con todas las pruebas de función plaquetar utilizadas. No se encontraron diferencias en los parámetros de generación de trombina obtenidos por tromboelastografía con ninguna de las concentraciones de cangrelor utilizadas. CONCLUSIONES La administración de omeprazol reduce el efecto antiplaquetario del clopidogrel en la fase de mantenimiento, independientemente del momento de administración de ambos fármacos (al mismo tiempo o separados entre 8 y 12 horas). El uso de pantoprazol a dosis altas no se asocia con una modulación de la eficacia antiagregante del clopidogrel, sin importar el momento de administración de ambos fármacos. Los dos puntos anteriores sugieren que la interacción farmacodinámica entre clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones no es un efecto de clase y sería específica de determinados fármacos de este grupo (con un mayor potencial de afectación del CYP2C19). El hábito tabáquico se asocia con un aumento del efecto antiagregante mediado por el clopidogrel, presentando una relación dosis-respuesta, y con unas menores tasas de respuesta subóptima al fármaco en los pacientes con diabetes mellitus. Un porcentaje elevado de pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST presentan una respuesta subóptima a clopidogrel y, en menor grado, a AAS al iniciar el procedimiento de angioplastia primaria. Además, la pobre respuesta a clopidogrel podría estar asociada con una menor permeabilidad inicial de la arteria responsable del infarto. Las temperaturas en el rango de la hipotermia terapéutica producen un empeoramiento in vitro de la respuesta a clopidogrel, sin afectar la inhibición plaquetar inducida por AAS. La administración de cangrelor in vitro produce un bloqueo muy potente del receptor P2Y12, sin diferencias en su eficacia entre pacientes con y sin diabetes mellitus. Además, el cangrelor in vitro consigue unos moderados efectos inhibitorios en vías de señalización plaquetar no purinérgicas, sin afectar los procesos de generación de trombina dependientes de plaquetas.