Papel del sistema L-α-lisofosfatidilinositol/GPR55 en el desarrollo de esteatosis no alcohólica y esteatohepatitis

  1. Fernández Fondevila, Marcos
Dirixida por:
  1. Rubén Nogueiras Pozo Director
  2. Carlos Diéguez González Director

Universidade de defensa: Universidade de Santiago de Compostela

Fecha de defensa: 12 de abril de 2021

Tribunal:
  1. Miguel Antonio López Pérez Presidente
  2. Agueda González Rodríguez Secretario/a
  3. Teresa Cardoso Delgado Vogal

Tipo: Tese

Resumo

El receptor acoplado a proteína G 55 (GPR55) es un receptor cannabinoide putativo, y L-α-lisofosfatidilinositol (LPI) es su único ligando endógeno conocido. Aunque GPR55 está implicado en la homeostasis energética en diferentes órganos, su posible papel en el metabolismo lipídico del hígado y su contribución fisiopatológica en la enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) es desconocido. Nosotros medimos 1) la expresión de GPR55 en el hígado de pacientes con NAFLD, comparándolo con los individuos sin la patología, y en diferentes modelos animales de NAFLD; 2) niveles de LPI en suero de pacientes con esteatosis (NAFL) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH); 3) los efectos de LPI y la disrupción genética de GPR55 in vivo e in vitro. Encontramos que los niveles de LPI circulante y la expresión de GPR55 hepática están aumentados en pacientes con NASH. LPI induce la activación de la enzima acetil-CoA carboxilasa (ACC) por parte de la proteína kinasa activada por AMP (AMPK), incrementando el contenido lipídico en hepatocitos humanos y en el hígado de ratones por activación de la lipogénesis de novo e inhibición de la beta oxidación. La inhibición de GPR55 y ACCα bloquea los efectos de LPI, y el silenciamiento hepático de GPR55 in vivo es suficiente para mejorar el daño hepático en ratones alimentados con dieta alta en grasa y en ratones alimentados con dieta deficiente en metionina y colina. LPI también es capaz de desencadenar la activación de células estelares hepáticas estimulando GPR55 y ACC. Estos resultados muestran la importancia del sistema LPI/GPR55 en el desarrollo de NAFL y NASH vía ACC.