Estudio de los mecanismes moleculares que promueven la progresión del carcinoma escamoso de piel

Resumo

El carcinoma escamoso (SCC) es el segundo tumor de piel más frecuente en humanos caucásicos. Estudios recientes demuestran que el crecimiento tumoral es mantenido por una población de células tumorales, las células madre del cáncer (CSCs), con capacidad de autorenovación y diferenciación, las cuales serían además responsables del desarrollo de metástasis. Nuestros estudios previos demostraron que los carcinomas escamosos de piel de estadios tempranos, que muestran características de diferenciación epitelial (WDSCCs), progresan a carcinomas indiferenciados y con características mesenquimales (PD/S-SCCs), los cuales presentan un crecimiento mucho más agresivo y una mayor capacidad metastásica que los WD-SCCs. El objetivo principal esta tesis es estudiar los mecanismos moleculares que promueven la progresión del SCC de piel de ratón y determinar si el origen o la localización de las células madre (SCs) epidérmicas favorece la progresión de los SCCs y el desarrollo de PD-SCCs. Nuestros resultados demuestran que, tanto la población de SCs de la epidermis interfolicular (IFE) y su progenie, como las SCs del bulge del folículo piloso y su progenie, contribuyen a la generación de WD-SCCs y PD-SCCs en los ratones K14-HPV16. Sin embargo, observamos que se produce un mayor desarrollo de PD-SCCs a partir de las SCs del folículo piloso y su progenie que a partir de las SCs de la IFE y su progenie. Estos resultados sugieren que la generación de los tumores más indiferenciados y agresivos estaría favorecida por el origen folicular de las SCs. Por otra parte, demostramos que durante la progresión de los WD-SCCs a PD/S-SCCs se produce una expansión de la población de CSCs y una fuerte inducción del programa de transición epitelio-mesénquima (EMT), que correlaciona con un incremento del crecimiento tumoral y un mayor desarrollo de metástasis. La caracterización molecular de las CSCs de los SCCs en diferentes estadíos de progresión demostró, que las características y las vías de señalización que regulan la proliferación y la supervivencia de esta población de células cambian a lo largo de la progresión. Así, los PD/S-SCCs presentan atenuada la vía de señalización de β-catenina, la cual juega un papel importante en estadios tempranos de progresión. Además, mientras que la activación autocrina de la vía de EGFR promueve la proliferación de las CSCs de WD-SCCs, esta vía está atenuada en las CSCs de los PD/S-SCCs, donde se produce la activación autocrina de las vías de PDGFRα y FGFR1. Nuestros datos demuestran que la activación de la vía de FGFR1 en PD/S-SCCs induce significativamente la proliferación de las CSCs y el crecimiento tumoral, mientras que la activación autocrina de la vía de PDGFRα promueve la capacidad de migración e invasión de las CSCs y, en consecuencia, el desarrollo de metástasis de los PD/S-SCCs. Estudios previos mostraron que determinadas señales o factores del microambiente tumoral, promueven la proliferación y la diseminación de las CSCs y en consecuencia, el crecimiento tumoral y el desarrollo de metástasis. Nosotros demostramos que durante la progresión de los SCCs, se producen importantes cambios en el microambiente tumoral, como una disminución del porcentaje de células inmunes que infiltran el tumor, un aumento de la angiogénesis e importantes cambios en la expresión de citoquinas y de sus respectivos receptores. En este sentido, observamos que los PD/S-SCCs presentan un aumento de la expresión de citoquinas angiogénicas como Ccl2, Cx3cl1 y Sdf-1α, correlacionando con el aumento de la angiogénesis observada en estos tumores. Además, demostramos que la activación autocrina de la vía de PDGFRα induce la producción de SDF-1α y la activación autocrina de esta vía a través de CXCR4 en las CSCs de los SCCs avanzados. La activación de la vía de SDF-1α/CXCR4 induce significativamente la proliferación y la capacidad de invasión de las CSCs de PD/S-SCCs, así como el crecimiento de los tumores avanzados y el desarrollo de metástasis. Por lo tanto, estos resultados indican PDGFR estimula la invasión y migración de las CSCs y el desarrollo de metástasis a través de la activación de la vía de SDF-1.