El sistema de fosforilación oxidativa en la adipogénesisefecto de xenobióticos

Resumo

Además de los 23 pares de cromosomas localizados en el núcleo (nDNA), el genoma humano incluye una multitud de moléculas de DNA localizadas en las mitocondrias, el DNA mitocondrial (mtDNA). El mtDNA codifica 13 subunidades muy importantes del sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS) y los RNAs necesarios para su expresión. Este ruta bioquímica no solo es la principal vía productora de energía de las células, también media la interacción con el ambiente. Por su localización y particularidades genéticas, el mtDNA acumula mutaciones mucho más rápidamente que el nDNA, y algunas de estas mutaciones pueden dar lugar a fenotipos de enfermedad muy graves. Aunque se sabe algo sobre los mecanismos fisiopatológicos de estas mutaciones en las células diferenciadas, se desconoce casi totalmente sus efectos sobre la capacidad de autorrenovación y el potencial de diferenciación de las células madre, necesarias para mantener la dinámica tisular. Por otro lado, el tejido adiposo en mamíferos está compuesto por el tejido adiposo marrón (BAT) y el tejido adiposo blanco (WAT). Su principal función es la de almacenar y liberar triglicéridos, pero tiene además una importante función endocrina, contribuyendo a la regulación de la homeostasis energética. Los adipocitos, y en general el tejido adiposo, son los principales protagonistas tanto en la obesidad como en una serie de enfermedades emergentes asociadas, como la diabetes tipo II, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, dislipidemias e incluso algunos tipos de cáncer. Aunque la principal función de la mitocondria sea su participación en el metabolismo energético, recientemente se ha incrementado el número de datos que demuestran el papel de este orgánulo en los procesos de diferenciación celular. Se han publicado algunos resultados que muestran que la maduración de los adipocitos está acompañada de una biogénesis mitocondrial y de un incremento en el metabolismo oxidativo. La adaptación del fenotipo mitocondrial durante la diferenciación se refleja en cambios en la distribución de la red mitocondrial así como en alteraciones en la expresión génica y en la organización del sistema OXPHOS. Existen muchos xenobióticos ampliamente utilizados en medicina, como son los antibióticos ribosomales o los dideoxinucleótidos (inhibidores de polimerasas mitocondriales), cuyos efectos sobre la dinámica celular no han sido bien estudiados. Lo mismo ocurre con otros compuestos frecuentemente utilizados en diferentes actividades humanas (pesticidas, industria alimentaria, etc.). Así, nuestra hipótesis es que dado que estos xenobióticos afectan a la expresión y función del sistema OXPHOS, éstos pueden afectar también a los procesos de autorrenovación y diferenciación adipogénica de las células madre adultas. Como conclusiones más importantes extraídas del desarrollo de esta tesis doctoral se ha visto que la diferenciación adipogénica de células madre derivadas de tejido adiposo (hASC) va acompañada de un proceso de biogénesis mitocondrial, que los antibióticos que se utilizan habitualmente en los laboratorios de cultivo celular afectan a la diferenciación de las hASC a adipocitos, que un tóxico ambiental, cloruro de tributiltina (TBTC), estimula la adipogénesis de las hASC de forma similar a un inhibidor de la ATP sintasa (CV), oligomicina, lo que apoya la hipótesis de que dicho complejo sea la diana del TBTC para sus efectos como obesógeno, que el antibiótico ribosomal linezolid, como inhibidor de la traducción mitocondrial, disminuye la capacidad de diferenciación adipogénica de las hASC y que además provoca cambios en el perfil secretómico de las hASC diferenciadas a adipocito. Concretamente, causa un aumento en la expresión de fibronectina e inhibe la de la apolipoproteína E (ApoE). Además, el linezolid disminuye el estado de metilación global del genoma, por lo que estos cambios epigenéticos pueden ser una de las causas de las alteraciones observadas.