Síntesis de nuevos heterociclos nitrogenados y estudio de su comportamiento como organocatalizadores

Resumo

El desarrollo de nuevas metodologías para la obtención de compuestos enantiopuros es una de las ramas de investigación de mayor interés en Química Orgánica debido al importante papel que desarrolla la quiralidad en la química de los seres vivos. De las diferentes estrategias desarrolladas a este fin, la más potente de todas es la catálisis asimétrica, donde un producto de partida proquiral se transforma en un producto ópticamente activo mediante la intervención de una cantidad subestequiométrica de un catalizador quiral, siendo por tanto la única estrategia donde se produce una multiplicaciónn real de la quiralidad. Hasta no hace mucho, los catalizadores quirales se clasificaban en dos grandes grupos: las enzimas y los complejos de coordinación de metales de transición. Sin embargo, desde comienzos del presente siglo, la comunidad científica ha centrado su atención además en el empleo de pequeñas moléculas orgánicas quirales como catalizadores asimétricos para realizar de modo eficiente un número cada vez mayor de transformaciones enantioselectivas, en lo que actualmente se conoce como organocatálisis. Entre las ventajas de la organocatálisis frente a los otros dos tipos de catálisis asimétrica destacan la sencillez y bajo coste de las moléculas orgánicas empleadas como organocatalizadores, el hecho de que estas no se vean afectadas por la presencia de oxígeno o humedad en el medio de reacción, y la ausencia de efectos tóxicos y contaminantes asociados al uso de metales pesados. Las moléculas orgánicas con propiedades organocatalíticas, así como el tipo de reacciones que catalizan, son muy variadas. Sin embargo, existen ciertos dominios estructurales que han demostrado gran eficiencia en un elevado número de reacciones y que se han dado a llamado organocatalizadores privilegiados. El aminoácido natural prolina y muchos de sus derivados pertenecen a este grupo. Entre estos derivados se encuentran las pirrolidinas con sustituyentes voluminosos en la posición , que han demostrado su eficacia en un gran número de reacciones estereoselectivas de formación de enlaces C-C y C-heteroátomo sobre compuestos carbonílicos. Con estos precedentes, los objetivos de la presente tesis doctoral han sido el desarrollo de nuevas metodologías de síntesis diastereoselectiva que permitan la obtención de intermedios versátiles y enantioméricamente puros que contengan el anillo pirrolidina; la transformación de estos intermedios en organocatalizadores modulares cuya estructura pueda ser convenientemente optimizada; y el estudio de los compuestos obtenidos como organocatalizadores en procesos organocatalíticos modelo y diseño de nuevos organocatalizadores optimizados en un proceso iterativo. Teniendo en cuenta estos objetivos, a lo largo del periodo de tesis doctoral, se han puesto a punto nuevas metodologías de síntesis estereoselectiva que han permitido obtener diversos compuestos enantioméricamente puros de tipo pirrolidina, todos ellos obtenidos a partir del producto natural y fácilmente accesible D-manitol, y se ha estudiado su aplicación como organocatalizadores en la reacción modelo de adición de tipo Michael de compuestos carbonílicos a nitroelfinas. Estos compuestos sintetizados se clasifican en tres grandes grupos en función de su estructura: pirrolidinas con un sustituyente voluminoso en posición 2, pirrolidinas 2,4-disutituidas, y pirrolidinas bicíclicas de tipo hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol. El primer grupo de organocatalizadores, las pirrolidinas estéricamente impedidas en posición 2, constan de un heterociclo de pirrolidina en el que el carbono al nitrógeno es quiral y se encuentra unido a un fragmento etanodiol protegido en forma de acetal que proporciona el impedimento estérico. En su obtención, se ha puesto a punto una ruta sintética que posee dos etapas clave. La primera es la adición estereoselectiva de bromuro de alilmagnesio sobre iminas derivadas del 2,3-O-isopropiliden-D-gliceraldehído, para obtener de manera controlada, enantioméricamente pura y a escala de gramos homoalilaminas de configuración relativa sin o anti con respecto al centro estereogénico ya existente en la molécula. La otra etapa clave consiste en la reacción de hidrozirconación de estas homoalilaminas mediante el empleo del reactivo de Schwartz y en presencia de yodo molecular, que da lugar a las correspondientes pirrolidinas de configuración sin o anti. A través de esta ruta sintética se han obtenido una serie de organocatalizadores de una determinada configuración R o S del carbono estereogénico del anillo pirrolidina, y en los que se ha regulado el impedimento estérico de la posición 2 mediante el empleo de diferentes grupos protectores del fragmento etanodiol. En la obtención de las pirrolidinas 2,4-disustituidas se ha optimizado un procedimiento que emplea la homoalilamina de configuración anti. La formación del anillo de pirrolidina, en lugar de llevarse a cabo por hidrozirconación, se ha realizado mediante una 1,3-yodociclación con yodo molecular, lo que proporciona dos 4-yodopirrolidinas: la sin, mayoritaria, que poseen el yodo en la misma cara del anillo pirrolidina que el fragmento etanodiol; y la anti, minoritaria, en la que ambos grupos están en diferente cara. La sustitución del átomo de yodo de la posición 4 ha permitido la obtención de varios organocatalizadores bifuncionales de configuración S en el carbono estereogénico del heterociclo de pirrolidina, y con grupos con protones ácidos (concretamente trifluorometilsulfonamida, p-toluensulfonamida y tetrazol) en la posición 4 del anillo, tanto en misma cara como en la opuesta que el grupo etanodiol del carbono 2. El tercer tipo de organocatalizadores, las pirrolidinas bicíclicas, constan de un esqueleto hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol, estructura mucho más rígida que la de las pirrolidinas anteriores, con sustituyentes modulables en cuanto a disposición espacial y naturaleza (coordinantes o voluminosos) en las posiciones 3 y 6. La configuración del carbono quiral en  respecto al nitrógeno es S, aunque realmente la estereoquímica de este centro es equivalente a las pirrolidinas sin con sustituyentes voluminosos en posición 2 (donde el carbono quiral del heterociclo tiene una configuración R). Para su preparación, se optimizado una ruta sintética que incluye la adición estereoselectiva de bromuro de vinilmagnesio a aliliminas derivadas de D-gliceraldehído para generar de manera enantioméricamente pura y a escala de gramos una alilvinilamina de configuración relativa sin; la formación del heterociclo de pirrolidina mediante metátesis por cierre de anillo entre los dos grupos olefínicos de esta alilvinilamina sin; la adecuada funcionalización diastereoselectiva del doble enlace del 2,5-dihidro-1H-pirrol obtenido seguida de una reacción de ciclación intramolecular; y finalmente reacciones de interconversión de grupos funcionales para modificar las propiedades de los sustituyentes unidos al esqueleto de hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol. Para el estudio del comportamiento como organocatalizadores de las pirrolidinas obtenidas se ha elegido como reacción modelo la adición de tipo Michael de compuestos carbonílicos a nitroolefinas, reacción de gran interés debido a la versatilidad de los compuestos que se obtienen como intermedios en la elaboración de compuestos como productos naturales y análogos, fármacos, etc. Las pirrolidinas con sustituyentes voluminoso en posición 2 han mostrado un buen comportamiento como organocatalizadores en la adición de aldehídos a nitroolefinas aromáticas. En las condiciones de reacción optimizadas, el proceso organocatalizado transcurre con rendimientos de entre el 87 y el 100%, diastereoselectividades que oscilan entre un 75/25 y un 93/7 a favor del compuesto de configuración relativa sin, y enantioselectividades de entre un 72 y un 85% en todos los casos estudiados. Además, del estudio realizado se ha podido observar que la configuración del de los aductos sin obtenidos en la adición organocatalizada de aldehídos a nitroolefinas dependía de la configuración R o S del centro estereogénico del anillo de pirrolidina, obteniendo uno u otro enantiómero del aducto en función de la quiralidad del organocatalizador empleado. Estos resultados han sido enviados a Beilstein Journal of Organic Chemistry que ha aceptado su publicación. Las pirrolidinas 2,4-disustituidas con un grupo voluminoso en posición 2 y un grupo con protones ácidos coordinantes en la 4 con una disposición relativa anti entre ambos grupos han mostrado un excelente comportamiento como organocatalizadores en la adición de compuestos carbonílicos, tanto aldehídos como cetonas, a nitroolefinas; si bien las pirrolidinas 2,4-disustituidas de configuración relativa sin entre los sustituyentes del anillo han demostrado no poseer propiedades como organocatalizadores en esta reacción. La adecuada modulación de la estructura del organocatalizador ha permitido disponer de un excelente organocatalizador de tipo p-toluensulfonamida para la adición de aldehídos a nitroolefinas, y otro excelente organocatalizador de tipo trifluorometilsulfonamida para la adición de cetonas a nitroolefinas. En el caso de los aldehídos, en las condiciones óptimas, la adición organocatalizada transcurre con rendimientos prácticamente cuantitativos en la mayoría de los casos estudiados, diastereoselectividades que oscilan entre un 85/15 y un 96/4 a favor del aducto de configuración relativa sin, enantioselectividades entre el 74 y el 97% de exceso enantiomérico en todos los caso estudiados (13 ejemplos). En el caso de la adición de cetonas, el proceso organocatalizado transcurre, en las condiciones optimizadas, con rendimientos entre el 90 y el 100%, diastereoselectividades que oscilan entre un 85/15 y un 97/3 a favor del compuesto de configuración sin, enantioselectividades de entre un 84 y un 99% de exceso enantiomérico. Este estudio se encuentra actualmente en fase de redacción del manuscrito. Las pirrolidinas bicíclicas de tipo hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol se han ensayado también en la adición de compuestos carbonílicos a nitroolefinas. Su diseño se basa en una estructura rígida que pretende generar un entorno con mayor estereodiferenciación entorno al átomo de nitrógeno del heterociclo de pirrolidina, a lo cual se le suma la ayuda, bien mediante impedimento estérico o bien mediante la presencia de protones ácidos coordinantes, de los sustituyentes presentes en el organocatalizador. Algunas de las pirrolidinas basadas en hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol, como por ejemplo los que poseen sustituyentes de tipo carbamato, han demostrado ser organocatalizadores con gran selectividad, pero, sin embargo, la actividad de estas pirrolidinas ha sido en general baja, siendo necesarios largos tiempos de reacción. No obstante, el esqueleto hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol, unido a ciertas quinazolinas, está presente en compuestos que presentan actividad biológica como inhibidores de enzimas fosfodiesterasas. La estrategia desarrollada para la síntesis de los organocatalizadores de estructura rígida ha permitido abordar la preparación de análogos estructurales de este tipo de compuestos. Así pues, se ha obtenido una batería de pirrolidinas bicíclicas de tipo hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol, con sustituyentes de diferente naturaleza enfocados a influir en la actividad biológica, que han sido acoplados a dos tipos de quinazolinas, obteniendo así los compuestos con posible actividad inhibidora. Se han establecido los contactos necesarios para llevar a cabo las pruebas bioquímicas necesarias y actualmente, el comportamiento como inhibidores de los compuestos sintetizados está siendo estudiado por Lundbeck, una empresa farmacéutica internacional con sede en Dinamarca implicada en el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central. Debido a las pruebas adicionales solicitadas por Beilstein Journal of Organic Chemistry para la publicación del artículo sobre el estudio del comportamiento de las pirrolidinas con sustituyentes voluminosos en posición 2 como organocatalizadores en la adición de aldehídos a nitroolefinas, y a la síntesis de la batería de compuestos con posibles propiedades como inhibidores de fosfodiesterasas, no ha sido posible la lectura de la tesis dentro del periodo de contrato predoctoral. Actualmente la tesis ya está en fase de redacción y se espera que su lectura acontezca lo antes posible.