Reconocimiento molecular entre quelatos de cobre(II) con poliaminas y el fármaco antiviral aciclovir

Resumo

En el marco más amplio que viene desarrollando el grupo de investigación FQM-283 “Complejos de metales de transición con interés bioinorgánico y/o terapéutico”, durante casi dos décadas, sobre reconocimiento molecular entre quelatos metálicos y nucleobases o ligandos análogos, nos planteamos avanzar hacia el estudio de este fenómeno con nucleósidos derivados de bases púricas. Revisiones estructurales apropiadas, en la base Cambridge Structural Database (CSD), nos animaron a iniciar experiencias con aciclovir (acv): a) por tratarse de un pro-fármaco antiviral de amplia utilización, b) por la estabilidad química del N9-sustituyente acíclico que contiene en su guanina y c) por la relativamente escasa información que se disponía de su comportamiento como ligando. Lo conocido, por aquel entonces, dejaba claro que el átomo dador preferente de este nucleósido sintético, para iones metálicos de carácter intermedio o blando (según el criterio de Pearson), es N7, que también es el sitio preferente para su protonación. No obstante, el número de estructuras del que se disponía en la CSD era muy escaso. Concretamente, se conocía la estructura del propio aciclovir (anhidro e hidratos), de aductos orgánicos y de sales con anión orgánico o inorgánico, así como de complejos donde sólo tiene lugar el enlace metal-N7 o donde este enlace coordinado coopera con una interacción intra-molecular interligandos (O-H···O6 o N-H···O6) además de dos compuestos donde se comportaba en modo quelate-N7,O6 o en modo puente μ-N7,O(ol). Un estudio inicial del grupo de investigación, sobre quelatos de cobre(II) con iminodiacetato (IDA) o glicilglicinato (glygly) y acv enfatizaba la relevancia de la cooperación entre el enlace Cu-N7 y la interacción (glygly)N-H···O6. Sobre esta base surgió la idea de ampliar las fronteras del comportamiento de acv como ligando, partiendo de la idea general de investigar complejos metálicos con poliaminas quelantes (y ligandos análogos) como receptores de acv. Con la finalidad de ahondar en esta cuestión, los objetivos planteados en esta Tesis Doctoral se centran en la síntesis y cristalización de diversos complejos metálicos, que se pueden resumir como sigue: complejos ternarios CuII-dien-acv, complejos análogos a CuII-dien-acv usando las aminas tridentadas bpa o pmdta, complejos CuII-tren-acv, complejos ternarios Cu-BCBC-acv o Cu2-TCC-(acv)2, complejos de cobre(II) con tetra-aminas lineales (trien) o macrocíclicas (cyclen, cyclam), complejos relacionados con el sistema ternario CuII-dien-acv donde la triamina dien tenga uno o más de sus grupos amino sustituidos por grupos funcionales isolobales oxigenados (–NH2 por –OH, =N-H por –O–) usando potenciales ligando como 2aee, DEA o dienol. La metodología científica empleada para conseguir los objetivos planteados, se basa en la preparación de cristales únicos apropiados para la determinación cristalográfica, por difracción de rayos X, de las estructuras obtenidas. Los resultados obtenidos incluyen, entre otros, (a) algunos compuestos carentes de acv, por razones diversas, (b) diversos compuestos ternarios cobre(II)-quelante-acv, (c) un complejo tetranuclear de niquel(II), molecular, conteniendo aciclovir aniónico coordinado adoptando un modo N7,O6-puente, novedoso en ambos aspectos, (d) un polímero de cobre(II) con acv monodentado y también acv multifuncional (tetradentado, puente y quelante) sin precedentes en la coordinación de nucleósidos a metales, y (e) un quelato macrocíclico de cobre(II) con acv neutro y además acv aniónico, estando ambos no coordinados al metal. En esta Tesis Doctoral, estos y otros resultados se aportan en forma de cuatro artículos, ya publicados, un manuscrito en fase de avanzada redacción y un apartado que agrupa recientes y novedosos resultados, que serán remitidos en forma apropiada para su publicación.