Análisis del origen, desarrollo y capacidad de diferenciación de las células precursoras de piel humana adulta

Resumo

Resident neural precursor cells (NPCs) have been reported for a number of adult tissues. Understanding their physiological function or, alternatively, their activation after tissue damage or in vitro manipulation remains an unsolved issue. Skin-derived precursor cells (SKPs) were first described as multipotent, neural crest-derived dermal cells of uncertain physiological function that generated neural and mesodermal progenies. Later it was postulated that hair follicle-associated Sox2 dermal stem cells give rise to SKPs. Here we investigated the origin of human dermal NPCs in the adult. By following an unbiased, comprehensive approach of cell surface marker screening, cell separation, transcriptomic characterisation and in vivo fate analyses, we found that Sox2+ dermal stem/precursor cells of human trunk skin can be traced back to the Schwann cell and pericyte lineages, which seem to be developmentally interrelated. Moreover, neural differentiation of dermal stem/precursor cells was restricted (>100-fold enrichment) to the Schwann-like cells. We postulate a model by which neural competence of connective tissue stem/precursor cells is dependent on Sox gene expression levels. We further hypothesize that Sox2+ resident precursors arise by dedifferentiation of Schwann cells at peripheral nerve endings of multiple organs.En los últimos años se han publicado numerosos artículos que describen células precursoras neurales residentes (NPC) en varios tejidos adultos no neurales. En la actualidad, se desconoce el rol fisiológico de estas células y si sus propiedades reflejan propiedades intrínsecas in situ o, alternativamente, se han adquirido en cultivo. Las células precursoras de la piel (SKPs) se describieron por primera vez como células dérmicas multipotentes derivadas de la cresta neural de función desconocida. Posteriormente, se estableció una relación directa entre las células troncales dérmicas Sox2 positivas (residentes en la papila dérmica del folículo piloso) y las SKPs. El trabajo experimental presentado en esta tesis ha investigado el origen de las NPCs dermales humanas en el adulto. Tras el análisis no sesgado de identificación de linajes celulares determinando la expresión de 242 proteínas de superficie, fraccionamiento celular (cell sorting), caracterización transcriptómica y análisis de migración in vivo, se ha demostrado que las células troncales/precursoras Sox2+ presentes en piel humana del tronco están asociadas a los linajes de las células de Schwann y los pericitos, linajes que podrían estar interrelacionados. Además, la subpoblación asociada al linaje de Schwann es la única responsable de la capacidad de diferenciación a linaje neural mostrada por las SKPs (incremento >100 veces). Proponemos un modelo unificado por el que la desdiferenciación de las células de Schwann en las terminaciones nerviosas periféricas, provocada por daño tisular o manipulación de las mismas, induce la competencia neural de precursores residentes preexistentes en el tejido conectivo de múltiples órganos.