Aminohomologación esterocontrolada de alfa-hidroxiácidos vía beta-lactamas y su extensión a beta-lactonas

Abstract

Diferentes N-carboxianhídridos (NCAs) densamente funcionalizados pueden ser obtenidos de forma enantiomericamente pura a partir de alfa-hidroxiácidos mediante su transformación secuencial en alfa-hidroxiiminas y alfa-hidroxi-beta-lactamas, seguidas de oxidación de tipo Baeyer-Williger promovidas por hipoclorito sódico y radicales nitroxídicos. Dichos NCAs dan reacciones de apertura totalmente estereocontroladas y en condiciones muy suaves con alcoholes y alfa-aminoesteres para formar di y tripéptidos conteniendo fragmentos de beta-hidroxi-alfa-aminoácidos que presentan grupos hidroxilo, amino y ésteres protegidos de un modo diferenciado. La utilidad de esta metodología, que constituye una aminohomologación estereocontrolada de alfa-hidroxiácidos, ha sido ilustrada mediante la síntesis de dos fragmentos protegidos del antibiótico lisobactina, una síntesis alternativa del antihipertensivo enalapril y la preparación de peptidos dobles del ácido 2,5-diamino-3,4-dihidroxihexanoico. Las alfa,alfa-dicloro-beta-lactonas se pueden obtener en un solo paso sintético con total diasteroselección, dando reacciones de apertura del tipo O-acilo con alfa-aminoácidos. Asimismo, se presenta una metodología complementaria a los protocolos existentes para la preparación de y-amino-beta-hidroxiácidos y beta,y-dihidroxiácidos que nos permite su incorporación directa en péptidos sin la necesaria activación del grupo carboxilo inherente a los métodos convencionales.