Caracterizacion de subtipos de adrenoceptores alfa1 y su participacion en la hipertension y el envejecimiento

Zusammenfassung

En la presente Tesis Doctoral se ha llevado a cabo la caracterización farmacológica de los adrenoceptores a1 en cortex cerebral y diferentes arterias:íliaca, mesentérica(proximal y distal respecto a la aorta) y renal de rata Wistar. Además se ha estudiado el papel del adrenoceptor a1D en procesos como la hipertensión y el envejecimiento. Los resultados obtenidos muestran que en cortex cerebral de rata existe una población mixta de adrenoceptores a1A y a1B, con alta afinidad por el prazosin, estando ambos acoplados a la formación de inositol fosfatos. Además se pone de manifesto que el adrenoceptor a1L, con baja afinidad por el prazosin, representa un estado conformacional acoplado a la proteina G posiblemente del subtipo a1A. Por otra parte, se ha demostrado la participación funcional de los tres subtipos de adrenoceptores(a1A,a1B y a1D) en los distintos tramos arteriales/arteria mesentérica proximal, arteria iliaca:a1A,a1B y a1D; arteria mesénterica distal: a1A y a1B y en arteria renal:a1A y a1L), encontrando que el subtipo a1D aparece enlos tramos arteriales más proximos al corazón y no se encuentra funcionalmente activo en los más alejados. La funcionalidad del receptor a1D implica la existencia de una población de estos receptores constitutivamente activa en todos los vasos estudiados, que se pone de manifiesto por un incremento del tono basal tras la deplección de los depósitos de Ca2+ sensibles a noradrenalina y posterior incubación en un medio con CA2+ en ausencia de agonista. Se ha demostrado además que esta población de adrenoceptores a1D constitutivamente activa puede ser la responsable de la lenta desaparación de la respuesta contráctil al agonista, ejerciendo un papel modular en el tono contráctil de los vasos donde se encuentra, evitando cambios brusco tras la estimulación adrenérgica. Por último, se ha puesto en evidecia un aumento en la expresión funcional del subtipo a1D y en la actividad constitu