Reconocimiento Molecular de Análogos de Antígenos Tn como Base para el Diseño de Vacunas Terapéuticas contra el Cáncer

Resumo

Las mucinas son una familia de glicoproteínas que se encuentran altamente expresadas en las células de los tejidos epiteliales. La característica principal de las mucinas es la presencia en su estructura de dominios ampliamente glicosilados constituidos por glicanos muy complejos. Estos se unen a la cadena peptídica a través de enlaces -O-glicosídicos con los residuos de treonina y serina, siendo el primer carbohidrato la N-acetilgalactosamina (GalNAc). En las células tumorales se producen cambios importantes en los patrones de glicosilación de la MUC1, lo cual va asociado a la exposición de determinados antígenos que se encuentran enmascarados en las moléculas presentes en las células sanas. Esta característica abre la posibilidad de su utilización como diana terapéutica ya que, mediante su incorporación en vacunas multicomponente, se consigue que el sistema inmune genere anticuerpos anti-MUC1. Por ello, el objetivo principal de esta tesis es el diseño de antígenos que presenten modificaciones capaces de mejorar la afinidad mostrada por los anticuerpos anti-MUC1 y que además poseen una mayor inmunogenicidad y resistencia a la hidrólisis enzimática. En este contexto, se ha desarrollado una metodología que permite la síntesis estereoselectiva de una amplia variedad de derivados de S-glicosilcisteína.Por otro lado, se han estudiado en detalle los elementos claves para el reconocimiento molecular de antígenos tipo MUC1 por el anticuerpo scFv-SM3, logrando explicar las diferencias encontrada en el reconocimiento de los antígenos Tn de Ser y Thr. Dichos estudios han motivado el diseño de rutas sintéticas que permiten la obtención de los building blocks de S-(α-D-GalNAc)-tiotreonina y Se-(α-D-GalNAc)- selenotreonina, los cuales son aptos para la incorporación en secuencias peptídicas mediante el empleo de la técnica de síntesis de péptidos en fase solida (SPPS). Además, se ha demostrado la capacidad como antígeno del péptido no natural que incorpora el aminoácido S-(α-D-GalNAc)-tiotreonina mediante la formulación de una vacuna terapéutica. Asimismo, se han efectuado una serie de colaboraciones con diversos grupos de investigación, a nivel nacional e internacional, que han tenido como objetivo la síntesis, purificación y caracterización de péptidos y glicopéptidos.