Solubilidad de fármacos y sus dispersiones sólidas en sistemas disolventes

Resumen

El celecoxib y el etoricoxib son dos potentes antiinflamatorios inhibidores selectivos de la COX-2, pertenecen a la clase II (baja solubilidad, alta permeabilidad) del sistema de clasificación biofarmacéutica, con reducida solubilidad acuosa, y limitada velocidad de disolución, lo cual afecta no sólo a su biodisponibilidad oral, sino también a los procesos de elaboración de medicamentos o sus procesos intermedios, como la preparación de disoluciones. De esta forma, los estudios de solubilidad y predicción de solubilidad se convierten en una valiosa información para optimizar el proceso de preformulación en formas farmacéuticas líquidas. El estudio y predicción de la solubilidad del celecoxib y etoricoxib se realizó en el sistema codisolvente agua-etanol, y etanol-acetato de etilo a 15-35ºC. Se emplearon diferentes modelos matemáticos cuyos resultados permitieron evidenciar sus ventajas como herramienta en el desarrollo de medicamentos, con el consiguiente ahorro de tiempo y recursos. Las propiedades de los materiales y sus interacciones se pueden estimar a partir de los parámetros de solubilidad de los componentes de una formulación. En este trabajo se ha empleado el parámetro de solubilidad de Hildebrand como medida de la cohesión entre moléculas de la misma naturaleza y para predecir la adhesión entre moléculas de distinta naturaleza. El perfil de solubilidad frente al parámetro de solubilidad obtenido para los dos fármacos, mostró un único máximo de solubilidad, confirmando un hallazgo encontrado anteriormente por nuestro grupo de investigación, en el que fármacos con parámetros de solubilidad inferiores a 25 MPa¿ presentarán un máximo de solubilidad. Además de emplear la codisolvencia, se exploró la preparación de dispersiones sólidas como alternativa viable para mejorar la velocidad de disolución y la solubilidad de principios activos poco solubles en agua. Los resultados encontrados demostraron que la modificación de la cristalinidad de estos principios en las dispersiones sólidas supone una correcta elección para incrementar visiblemente esta propiedad termodinámica. El estudio termodinámico tiene especial interés en la preformulación de fármacos, ya que es necesario determinar su solubilidad en un disolvente o mezcla de disolventes a diferentes temperaturas para predecir la precipitación del fármaco. Se obtuvieron las magnitudes termodinámicas, entalpía, entropía y energía libre de Gibbs de disolución, de mezcla y de transferencia y se realizó el análisis de compensación entalpía-entropía. Los resultados obtenidos fueron de utilidad para identificar cambios en el mecanismo de la acción de un sistema codisolvente y para comprobar la existencia de relaciones extratermodinámicas de compensación entalpía-entropía. Para ambos fármacos existen dos mecanismos dominantes, entalpía y entropía, dependientes de la composición del disolvente y relacionados con la acción codisolvente de las mezclas disolventes estudiadas.