Bases inmunogenéticas de la enfermedad de menierebúsqueda de marcadores genéticos

Resumo

La enfermedad de Meniere (EM), caracterizada por crisis de vértigo esporádicas, espontáneas y recurrentes, hipoacusia neurosensorial progresiva, acúfenos y una sensación de plenitud ótica, es un desorden idiopático relacionado con el acúmulo de endolinfa en el oído interno. La prevalencia estimada varía entre 21 y 190 casos en 100.000 habitantes, habiéndose observado una prevalencia de 75/100.000 para la población española, con un predominio del sexo femenino. La etiopatogenia de la enfermedad es desconocida y la mayoría de los autores consideran que diversos factores, entre ellos factores autoinmunes y genéticos, están afectando a su desarrollo. Existen varios esfuerzos para identificar los factores genéticos que están afectando a la enfermedad. La mayoría de esos factores genéticos en la EM han sido propuestos mayormente en estudios de asociación, entre ellos algunos estudios con genes HLA y genes relacionados con el sistema inmunológico. Pero todos estos trabajos han sido realizados con un pequeño número de pacientes y no han conseguido ser replicados en otros estudios independientes. Además, hasta ahora no se ha estimado la razón de riesgo entre hermanos ni la concordancia entre gemelos, lo que demostraría el componente genético de la enfermedad. El objetivo de esta tesis ha sido estimar la razón de riesgo entre hermanos (¿s), la prevalencia de enfermedades autoinmunes entre los pacientes e identificar nuevos marcadores genéticos asociados a la EM usando estudios de asociación de genes candidatos para ayudar a esclarecer las bases genéticas de esta enfermedad compleja. La estrategia utilizada para descubrir los marcadores genéticos ha sido funcional, seleccionando genes que han sido implicados en los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad así como genes asociados a otras enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Hemos usado varias cohortes de pacientes con EM y controles sanos procedentes de varias regiones españolas y a la vez unas cohortes de varios grupos internacionales procedentes de EE.UU., como cohorte de replicación. El primer objetivo de esta tesis fue demostrar la agregación familiar que existe entre los pacientes con EM y calcular su ¿s. No existe ningún estudio publicado anteriormente que haya analizado el ¿s en la EM y nosotros demostramos una fuerte agregación dentro de las familias de enfermos. Nosotros también hemos demostrado un incremento de EAs sistémicas (AR, LES y espondilitis anquilosante) en pacientes con EM en nuestra cohorte. La coexistencia de EAs o inflamatorias dentro de la misma familia o incluso en el mismo individuo, propone una coexistencia de mecanismos fisiopatológicos similares en las distintas enfermedades. El segundo paso de esta tesis fue seleccionar genes implicados en la respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa para comprobar su asociación con la enfermedad. Esos genes fueron MICA, MIF, NOS2A, TNFA, HLA, CTLA4 y PTPN22. Nuestros resultados no mostraron asociación con ninguno de los polimorfismos más famosos estudiados de los genes anteriores. Pero en el caso del gen MICA, el polimorfismo localizado en el exón 5, (GCT)4-9, se vio implicado en la progresión de la enfermedad. Los pacientes que portaban el alelo MICA-A.4 mostraban una progresión más lenta de la enfermedad en comparación con el resto de los pacientes. MICA-A.4 presenta una afinidad mayor al receptor NKG2D, lo que produce una disminución de la expresión de los receptores NKG2D y del propio MICA, que acabaría reduciendo la respuesta de las células NK y CD8+. Así, esta variante funcional genera una menor respuesta autoinmune que tendría lugar en los pacientes portadores de este alelo y se traduciría en una progresión más lenta de la enfermedad. Es esencial que estudios posteriores confirmen la presencia de moléculas MICA en el oído interno, así como la respuesta del receptor NKG2D de las células NK en pacientes con EM.