Sensibilidad a inhibidores de la familia de quinasas VRK y regulación de NFAT y COX-2 por la quinasa humana VRK2A

Resumo

La fosforilación es un mecanismo importante en la transducción de señales. Los factores de transcripción juegan un papel relevante como dianas finales de las diferentes rutas regulando la expresión génica. Alteraciones en la fosforilación de las proteínas y de la función quinasa están relacionadas con situaciones patológicas y muchos oncogenes son quinasas. Por estos motivos, las quinasas son buenas candidatas para el desarrollo de fármacos para el tratamiento del cáncer. Las quinasas humanas VRK (Vaccinia-Related Kinase) se identificaron inicialmente por su homología con la quinasa B1R del virus Vaccinia en la búsqueda de nuevos genes implicados en proliferación celular. Pertenecen a una familia dentro del quinoma humano que se separó pronto de la rama de las caseína quinasas. VRK1 y VRK2 son los miembros catalíticamente activos y presentan niveles elevados de expresión en tejidos con alta tasa proliferativa y células tumorales. Por ello, en una primera parte del trabajo, se estudió la sensibilidad a inhibidores de la familia de quinasas VRK. Los resultados mostraron que esta familia de quinasas es poco sensible a la mayoría de inhibidores ya conocidos. Sin embargo, sugiere la posibilidad de desarrollar inhibidores selectivos para esta familia y además, que es posible el diseño de compuestos que inhiban a sólo uno de los miembros de la familia. También se observó que el patrón de respuesta de sensibilidad a inhibidores de B1R difiere del de las quinasas humanas VRK. En una segunda parte del trabajo, se determinó la primera función descrita como quinasa activa para la proteína VRK2A, ampliando además el conocimiento sobre las funciones celulares de esta quinasa. Los resultados indicaron que VRK2A fosforila al factor de transcripción NFAT1 en su dominio amino terminal, potenciando la actividad transcripcional de dicho factor. Además, esta regulación conduce a la modulación de la expresión de la proteína ciclooxigenasa-2, cuyo gen es diana del factor de transcripción NFAT. Este efecto de VRK2A sobre la expresión de ciclooxigenasa-2 es a través de la regulación de la actividad de NFAT. Por último se observó que la disminución de la expresión de VRK2A con ARN de interferencia, y en consecuencia, la reducción de los niveles de ciclooxigenasa-2, conduce a una disminución de la capacidad invasiva de células de cáncer de mama y a un retraso en la migración celular.