Marcadores predictivos de respuesta al tratamiento neoadyuvante en el cancer de recto localmente avanzado

Zusammenfassung

INTRODUCCIÓN. La radioterapia neoadyuvante con ó sin quimioterapia combinada se usa de forma habitual junto a la cirugía como tratamiento estándar del cáncer de recto (CR) localmente avanzado. Un 40-60% de estos pacientes experimentan algún grado de regresión tumoral, pero sólo un porcentaje menor tienen una respuesta patológica completa (pCR), que se asocia a mejor pronóstico. La predicción de la respuesta es de importancia porque el tratamiento se acompaña de efectos no deseados y es costoso. Sería muy beneficioso poder disponer de un panel de marcadores para ofrecer un tratamiento más personalizado. Los resultados de las investigaciones en este campo son conflictivos y poco concluyentes. HIPÓTESIS. El tratamiento neoadyuvante se basa en la inhibición de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis. La mayoría de los investigadores han centrado los estudios de marcadores predictivos de respuesta en moléculas que intervienen en la regulación del ciclo celular y la apoptosis, enzimas involucradas en el metabolismo de las fluoropirimidinas, oncogenes y genes supresores. OBJETIVOS. 1. Relación entre la expresión de marcadores moleculares (HER2, BCL-2, APAF-1, ß-catenina, VEGF, p53, Ki-67, COX-2, COL11A1) determinados con inmunohistoquímica (tissue microarrays) y la respuesta al tratamiento neoadyuvante en el CR localmente avanzado. 2. Relación entre marcadores clínicos y patológicos (Edad, sexo, CEA, localización, grado de diferenciación, intervalo hasta la cirugía, dosis de radioterapia) y la respuesta. 3. Relación entre la afectación ganglionar y la respuesta. 4. Valoración de un modelo de regresión logística para la predicción de la respuesta. MATERIAL Y MÉTODO. 130 pacientes diagnosticados de CR localmente avanzado de tercio medio (57,7%) e inferior (42,3%) tratados con radioterapia (45-50,4 Gy) con ó sin quimioterapia concomitante y cirugía radical en un intervalo medio de 7,1 semanas después de la finalización del tratamiento neoadyuvante (rango 5-12). La edad media fue 67,4 años, 87 (67%) hombres y 43 (33%) mujeres. Se recogieron los datos clínico-patológicos y se determinaron por inmunohistoquímica y método semicuantitativo en las biopsias diagnósticas los marcadores moleculares. Los resultados se relacionaron con el grado de regresión tumoral (GRT) según el índice de Mandard y la disminución del estadio T (T-downstaging) en la pieza quirúrgica. Para el análisis univariante se utilizaron los test de chi cuadrado y correlación de Spearman (variables cualitativas) y el test de Mann-Whitney (variables cuantitativas). Para el estudio multivariante se usó un modelo de regresión logística. Se consideró significativa una p menor de 0,05. RESULTADOS. La media de ganglios estudiados fue de 9,4 (rango 0-38). Se observó pCR (GRT1) en 19 casos (14,6%) mientras que otros 18 (13,8%) presentaron sólo escasa enfermedad residual en la pared rectal (GRT2). Se registró T-downstaging en 63 pacientes (48,5%). Se diagnosticó afectación ganglionar (N+) preoperatoria en 77 pacientes (59,2%). La N+ postoperatoria se observó en 41 (31,5%), mientras que los 89 restantes fueron N0 (68,5%). De los 37 pacientes considerados como ¿respondedores¿ (GRT1 y 2), sólo hubo 4 (10,8%) con N+, y el resto (89,2%) N0. En el grupo de los ¿no respondedores¿ (GRT3, 4 y 5) se encontraron 37 casos N+ (39,8%) y 56 (60,2%) de N0 (p<0,001). Se encontró correlación significativa entre la expresión de BCL-2 (p=0,005), ß-catenina (p=0,027), VEGF (p=0,048), APAF-1 (p=0,03), grado de diferenciación tumoral (p<0,001) y la respuesta (GRT) en el análisis univariante. El T-downstaging se asoció con la expresión de VEGF (p=0,034) y el grado de diferenciación tumoral (p<0,001). Con el resto de parámetros clínico-patológicos y moleculares no se encontró asociación. En el caso de la respuesta GRT, las variables introducidas en el modelo de regresión logística (análisis multivariante) como significativas han sido el grado de diferenciación tumoral y BCL-2. CONCLUSIONES. 1. En el estudio univariante hemos encontrado relación entre la negatividad de la expresión de BCL-2, ß-catenina, VEGF y APAF-1 y una mejor respuesta (GRT). También entre la negatividad de VEGF y una buena respuesta (T-downstaging). 2. No se hemos encontrado asociación entre los parámetros clínicos y patológicos estudiados y la respuesta (GRT y T-downtaging) a excepción del grado de diferenciación tumoral. 3. Existe asociación entre la afectación ganglionar y la respuesta. 4. En el análisis multivariante las variables significativas han sido el grado de diferenciación tumoral y BCL-2. Con este modelo se puede predecir en un 72% correctamente la respuesta al tratamiento neoadyuvante.