Identificación de moléculas reguladoras del envejecimiento articular para el tratamiento de la artrosis

Abstract

Os fallos nos mecanismos de homeostase relacionados coa idade, como o defecto de autofaxia e a acumulación de células senescentes, contribúen á dexeneración da cartilaxe e á artrose (OA), para a cal no existen fármacos modificadores da enfermidade. O noso obxectivo desta Tesis Doutoral foi identificar compostos reguladores de ambos procesos para o tratamento da OA. Para iso, os condrócitos humanos foron tratados con IL-6, unha citoquina pro-inflamatoria presente no secretoma das células en estado de senescencia, para inducir senescencia e inhibir o fluxo de autofaxia. Para a realización dun cribado de alto rendemento con compostos da quimioteca de reposicionamento Prestwick de medicamentos aprobados, a actividade asociada á senescencia β-Galactosisada (SA-β-Gal) e o marcador LC3 foron empregados como marcadores de senescencia e de fluxo de autofaxia, respectivamente. Como resultado identificáronse 14 compostos con actividade senoterapéutica e pro-autofáxica, dos cales escolleuse para a súa confirmación o Fenofibrato (FN), un fibrato e agonista PPARα empleado no tratamento das dislipemias en humanos, para a súa confirmación dada a relevancia do seu mecanismo de acción metabólico. Modelos preclínicos celulares, tisulares e de sangue de pacientes artrósicos e envellecidos foron empregados para testar a eficacia e a relevancia de activar PPARα para o tratamento da OA. Os resultados mostraron que o FN eliminou selectivamente as células senescentes a través da vía de apoptose, incrementou o fluxo de autofaxia e protexeu fronte a degradación da cartilaxe. Ademais, a expresión de PPARα redúxse en ratóns envellecidos e artrósicos e en sangue e na cartilaxe procedente de pacientes con OA de rodilla. É importante destacar que nun estudio retrospectivo en pacientes con OA de rodilla procedentes da cohorte americana Osteoarthritis Initiative (OAI), o tratamento con fibratos mellorou significativamente as condicións clínicas. Estes resultados demostran que os fibratos, fármacos aprobados para o tratamento de alteracións no metabolismo lipídico, poderían ter unha inmediata utilidade clínica para o tratamento do envellecemento articular e da OA.