Breast cancerrole of Pit-1 and CXCR4/CXCL12 in the metastatic process

Resumo

El desarrollo de tumores humanos es impulsado por la acumulación de alteraciones en genes supresores y oncogenes en las células. El factor de transcripción POU1F1 (también conocido como Pit-1) se expresa en la glándula mamaria y su sobreexpresión induce un profundo cambio en proteínas involucradas en la progresión del cáncer de mama. Pacientes con cáncer de mama y expresión elevada de Pit-1 muestran una correlación positiva con la aparición de metástasis a distancia y una pobre supervivencia general. Sin embargo, algunos mediadores de las acciones pro-tumorales de Pit-1 aún se desconocen. Aquí, mostramos que el receptor de quimiocinas CXCR4 y su ligando CXCL12 juegan un papel crítico en el proceso pro-tumoral inducido por Pit-1. Encontramos que Pit-1 aumenta los niveles de ARNm y proteína de CXCR4 y CXCL12. El bloqueo de CXCR4 reduce el crecimiento tumoral y diseminación de células que sobreexpresan Pit-1 en un modelo de xenoinjerto de pez cebra.Además, describimos por primera vez los efectos pro-angiogénicos de Pit-1 a través del eje CXCL12-CXCR4, y que la extravasación de células de cáncer de mama que sobreexpresan Pit-1 está fuertemente reducida en tejidos diana privados de CXCL12. Finalmente, en pacientes con cáncer de mama,se encontró que la expresión de Pit-1 en tumores primarios se correlaciona positivamente con CXCR4 y CXCL12, con metástasis específicas en hígado y pulmón, y con resultado clínico. Los resultados sugieren que el eje Pit-1-CXCL12-CXCR4 podría estar involucrado en la quimiotaxis durante el proceso metastásico y pueden ser dianas terapéuticas en pacientes con cáncer de mama