Factores genéticos de susceptibilidad y gravedad del asmaestudio de genes candidatos y de la influencia del trasfondo genético poblacional

Zusammenfassung

A pesar del efecto notable del ambiente en el desarrollo del asma, son muchas y muy diversas las evidencias que apuntan a la existencia de un componente genético importante en la susceptibilidad a esta enfermedad. En España, se ha estimado que existe una prevalencia de síntomas asmáticos en torno al 5%, aunque se observa una variación considerable entre las distintas comunidades autónomas, siendo Canarias la que ostenta una mayor prevalencia (17%). En esta tesis doctoral se realizó un estudio de la estructura genética poblacional en España y su posible efecto en la localización de loci de susceptibilidad a enfermedades complejas y se analizó la asociación de una docena de genes candidatos con asma en individuos de la población española. Inicialmente se estudió cómo podría afectar a los resultados del estudio la presencia de estructura poblacional en España. Para ello, se seleccionaron 93 marcadores genéticos informativos de ascendencia en poblaciones del noroeste y el sureste de Europa (EuroAIMs), que también mostraron ser útiles para distinguir entre poblaciones norteafricanas y europeas. Esto permitió estimar la influencia norteafricana en un 5% en la población peninsular, un valor significativamente menor que el obtenido para la población canaria (17%). Además, se observó una gran variación para esas estimas en individuos canarios, oscilando entre 0% y 96% de mezcla norteafricana. Asimismo, se demostró que esta distribución desigual de influencia norteafricana en la población española podría sesgar los estudios de asociación de tipo caso-control realizados con individuos sin relación de parentesco, y que estos efectos podrían minimizarse usando un conjunto reducido de EuroAIMs. Por último, estos marcadores se emplearon para estudiar la posible relación entre la alta prevalencia del asma en Canarias y la ascendencia norteafricana, no encontrándose asociación entre estos factores. A continuación se realizó el estudio de asociación entre variantes comunes en varios genes candidatos con el asma (IL4R, IL13-IL4, ADAM33, MS4A2, LTA-TNF, ADRB2, CD14 e IRAK3). Para ello, se estudiaron más de 224 polimorfismos en asociación con la susceptibilidad al asma y al asma atópico, analizando aproximadamente 1900 muestras de individuos españoles (607 individuos asmáticos caracterizados clínicamente y 1271 controles). Esto permitió llevar a cabo una replicación de la asociación de variantes génicas de IRAK3, en la que se encontraron los mismos SNPs, alelos de riesgo y haplotipos que en un estudio anterior realizado en individuos italianos, señalando la importancia de este gen en la susceptibilidad al asma en poblaciones europeas. Además, entre los genes candidatos más robustos de susceptibilidad al asma, se encontró la asociación de IL4R, ADAM33, MS4A2, y LTA-TNF con asma y de IL13-IL4 con el asma atópico, tanto de variantes asociadas en estudios previos, como de otros polimorfismos nunca antes asociados. Sin embargo, la asociación de los genes ADRB2 y CD14 no fue validada en la muestra empleada. Un análisis posterior demostró que algunas de las variantes asociadas ejercían un mayor efecto en determinados rangos de edad de diagnóstico de la enfermedad. Además, si bien no mostró valor diagnóstico, la acumulación de variantes de riesgo en varios genes mostró una fuerte asociación con el desarrollo de asma y asma atópico, y una relación inversa con la edad de diagnóstico de la enfermedad.