Sintesis de analogos del calcitriol con heteroatomos en la cadena lateras

Abstract

1. Se ha puesto a punto una metodología sintética para la preparación del alcohol 83, intermedio clave en la síntesis de un amplio abanico de análogos de la vitamina D modificados en la cadena lateral, utilizando como material de partida la vitamina D2 de disponibilidad comercial. 2. Se han obtenido los análogos 74, 75, 76 y 77 con un anillo de triazol en la cadena lateral, mediante dos estrategias sintéticas: la ruta basada en la modificación directa de la vitamina D2 y la ruta clásica de Wittig-Horner. El rendimiento global de la síntesis del análogo 78 a partir de diol de Inhofen-Lythgoe 121, utilizando la ruta de Wittig-Horner fue de un 4% sin contar con la formación del óxido de fosfina. Mientras que, utilizándola ruta basada en la modificación directa de la vitamina D2 se logran los análogos 74, 75 y 76 con unos rendimientos del 15, 14 y 20% respectivamente, por ello planteamos esta ruta como más válida, tanto en lo que respecta a la sencillez como a los resultados del método. 3. La tosilación del alcohol 83 seguida de la reacción del tosilato con NaN3 condujo a la azida 85 con un rendimiento global del 99%. La construcción del anillo de triazol se logró para todos los análogos, vía la reacción de cicloadicción 1,3- bipolar con la azida 113 y los alquinos que contenían los correspondientes grupos alquilo, según las condiciones de Sharpless, formándose así los preanálogos 117, 118 y 119 con rendimientos que oscilan entre el 73 y el 87%, que por posterior isomerización con antraceno permitió obtener los análogos 74, 75 y 76 con unos rendimientos que oscilan entre el 70 y el 90%. 4. A partir del diol de Inhofen-Lythgoe 121 por tosilación selectiva del hidroxilo primario y posterior protección del secundario en forma de éter sigilado se obtuvo 90 con un rendimiento global del 92% considerando las dos etapas. La reacción de desplazamiento del tosilato con NaN3 condujo a 89 con un rendimiento del 99%. Finalmente la desprotección del hidroxilo secundario seguida de la formación del anillo de triazol condujo a 124 con un rendimiento del 98% considerando las dos etapas. La oxidación de 124 y posterior acoplamiento de Witting-Horner de la cetona con el óxido de fosfina, seguido de las reacciones de mutilación y desprotección permitieron obtener el análogo 77 deseado. 5. La síntesis de los análogos con un anillo de pirazol 78 y 79, se llevó a cabo utilizando la ruta basada en la modificación directa de la vitamina D2, a partir del alcohol 83, que por oxidación con NMO y TPAP en las condiciones habituales condujo al aldehído 101 con un rendimiento del 90%, el cual se hizo reaccionar con el anión de los alquinos correspondientes y proporcionó los alcoholes 129, 130 y 131 con rendimientos que oscilaron entre el 77 y el 89%, la oxidación de los alcoholes permitió obtener las cetonas con muy buenos rendimientos. La reacción de adición de hidrato de hidracina a las cetonas propargílicas mostró una clara dependencia el apiñamiento esférico, lo que provoca buenos rendimientos en la obtención de 132 y 133, a tiempos prolongados de reacción, mientras que la cetona 93, que representa mayor apiñamiento estérico, tras tiempo prolongados de reacción condujo a una mezcla no identificada de compuestos, de la cual no se logró aislar el producto de adición deseado. A partir de 132 y 133 por reacciones de desprotección y posterior isomerización se obtuvieron los análogos 78 y 79. 6. La síntesis del análogo 81, con un átomo de N en la posición C23 se llevó a cabo a partir de la azida 85, que por reducción en las condiciones de Staudiner, condujo a la amina 98 con un 93% de rendimiento. La alquilación de 98 con bromoacetato de terc-butilo proporcionó una mezcla de la amina monoalquilada 97n (60%) y la amina dialquilada 151 (25%) que se logró separar con cromatografía en columna. Las reacciones de mutilación, desprotección e isomerización, permitieron obtener el análogo 81 con buenos rendimientos. 7. A partir de (S)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo, de disponibilidad comercial, se han obtenido el (S)-[3-(trimetilsililoxi)-1, 1, 2-trimetilpropil]-bencileter (163). 8. Aplicando las condiciones de Mouriño, el aldehído 101 se transformó en la cetona 100 con un rendimiento del 45%. Todos los ensayos de la reacción de eterificación reductora de 100 con 160 y 163, aplicando las condiciones de Hatakeyama resultaron infructuosos, observándose la degradación del sistema triénico en el sustrato de partida. Resultados análogos se obtuvieron por reacción de las cetonas 165 y 105 en condiciones similares de reacción.