Bases genéticas de la discapacidad intelectual y los trastornos del espectro autistaaplicación de las nuevas tecnologías al análisis de variantes del número de copias (CNVs)

Resumo

La discapacidad intelectual (DI) es un trastorno del desarrollo neurológico caracterizado por deficiencias en el funcionamiento intelectual y en las habilidades adaptativas en los dominios conceptual, social y práctico. Las limitaciones de las funciones intelectuales incluyen el razonamiento, la resolución de problemas, la planificación, el pensamiento abstracto, el juicio, el aprendizaje académico y el aprendizaje a partir de la experiencia. Las limitaciones adaptativas producen fracaso del cumplimiento de los estándares de desarrollo y socioculturales para la autonomía personal y la responsabilidad social. Su inicio tiene lugar durante el periodo del desarrollo, afecta al 1 - 3 % de la población general y es significativamente más común en hombres que en mujeres. Los trastornos del espectro autista (TEA) son un grupo heterogéneo de trastornos del desarrollo neurológico que comparten características entre las que se incluyen: deficiencias en las habilidades de comunicación, en la interacción social y en el desarrollo del lenguaje, normalmente acompañadas por intereses restringidos y/o comportamientos repetitivos estereotipados. Sus síntomas se presentan en las primeras etapas del período del desarrollo, tienen una prevalencia estimada del 0,6 % en la población general y afectan entre 3-4 veces más a hombres que a mujeres. La etiología de la DI y del TEA incluye tanto factores ambientales como genéticos y, a pesar de que las heredabilidades de estos trastornos se estiman elevadas, una proporción importante de los pacientes permanece sin un diagnóstico genético definitivo. Sin embargo, gracias al desarrollo y al avance de las nuevas tecnologías, capaces de analizar el genoma completo y de hacerlo a mayor resolución que las técnicas convencionales, en los últimos años ha habido un progreso significativo en el esclarecimiento de las causas genéticas asociadas a estos trastornos. Una estrategia que está siendo particularmente útil en el descubrimiento de loci y genes asociados con estos fenotipos consiste en el genotipado de variantes del número de copias o CNVs (del inglés Copy Number Variations). Las CNVs (fragmentos de ADN de tamaño ≥ 1 kb y que están presentes en número de copia variable en relación a un genoma de referencia) son una fuente prevalente de variación genómica, que contribuye tanto a la variación fenotípica normal como a la susceptibilidad a padecer enfermedades en los individuos. Este trabajo se centrará en el estudio de las bases genéticas de la DI y los TEA, concretamente en la determinación del papel de las CNVs en la etiología de estos trastornos. En el año 2010, The International Standards for Cytogenomic Arrays Consortium recomendó la utilización de los paneles de CGH (del inglés Comparative Genomic Hybridization) y de los paneles de SNPs (del inglés Single Nucleotide Polymorphisms) como primera prueba genética en pacientes con fenotipos como DI, TEA y anomalías congénitas. Por este motivo, se realizará el genotipado de CNVs con paneles de SNPs de alta densidad del genoma completo en muestras de pacientes gallegos con DI y TEA y se perseguirán los siguientes objetivos concretos: 1) Estudiar el papel de las CNVs en la etiología genética de la DI y los TEA. 2) Determinar las contribuciones y las limitaciones de los estudios de las CNVs al conocimiento de las bases genéticas de la DI y los TEA. 3) Evaluar la utilidad de los paneles de SNPs como herramienta diagnóstica y determinar su campo diagnóstico en pacientes con DI y TEA. 4) Diseñar el protocolo-flujo de trabajo para el diagnóstico genético de pacientes con DI y TEA y establecer las recomendaciones para el análisis y la clasificación de las CNVs detectadas mediante técnicas moleculares. 5) Descripción clínica y caracterización molecular de algunos de los pacientes con CNVs patogénicas y/o potencialmente patogénicas.