Cicloadiciones de sistemas alenodiénicos catalizadas por complejos de oro y platinoaplicación en la síntesis total de la Englerina A

  1. Nelson González, Ronald Alexis
Dirixida por:
  1. José Luis Mascareñas Cid Director
  2. Fernando José López García Director

Universidade de defensa: Universidade de Santiago de Compostela

Fecha de defensa: 11 de outubro de 2017

Tribunal:
  1. Josep Bonjoch Sesé Presidente/a
  2. Enrique Guitián Rivera Secretario
  3. Félix Rodríguez Iglesias Vogal
Departamento:
  1. Departamento de Química Orgánica

Tipo: Tese

Teseo: 511434 DIALNET

Resumo

Muchos productos naturales con propiedades biológicas relevantes presentan estructuras relativamente complejas, en muchos casos con esqueletos de tipo policíclico con una estereoquímica específica y su síntesis suele ser un reto extraordinario. En este contexto, el desarrollo de metodologías sintéticas eficientes y versátiles para obtener dichas estructuras cíclicas y policíclicas de una forma rápida es un objetivo muy importante en el campo de la síntesis orgánica. En este contexto, las reacciones de cicloadición constituyen uno de los métodos más atractivos debido a que permiten la construcción de al menos un ciclo en una única operación sintética a partir de dos o más fragmentos más sencillos, aumentando rápidamente la complejidad estructural, con gran economía atómica y controlando la regio, estereo y en algunos casos hasta la enantioselectividad del proceso. En esta tesis estudiamos cicloadiciones intramoleculares de sistemas alenodiénicos para acceder al esqueleto básico de algunos productos naturales. En el primer capítulo de este trabajo se evaluó la reactividad de dos tipos de alenodienos frente a diversos complejos organometálicos de Au(I) y Pt(II). El principal objetivo de estas cicloadiciones fue conseguir el sistema biciclo[5.3.0]decano o sistema bicíclico[5-7] presente en diversos productos naturales. Cuando evaluamos alenodienos disustituidos en la posición distal obtuvimos un cicloaducto derivado de una cicloadición de tipo (4+3). En su lugar se observó la formulación de tres tipos de cicloaductos diferentes al esperado. Estudiando detalladamente diferentes condiciones de reacción y catalizadores, se encontraron catalizadores capaces de generar selectivamente cada uno de los cicloaductos encontrados previamente. Sin embargo, el en caso de los alenodienos monosustituidos en la posición distal encontramos que bajo condiciones de catálisis con Pt(II) si se éramos capaces de acceder al sistema bicíclico[5-7] y con un control total de la diastereoselectividad del proceso, aunque con un rendimiento regular para una posterior aplicación en síntesis total. En el segundo capítulo estudiamos la forma de realizar la síntesis total del anticancerígeno renal englerina A a partir de los cicloaductos de tipo (4+3) obtenidos en el primer capítulo. Para ello, realizamos una optimización de las condiciones de la cicloadición, llegando a obtener un rendimiento del 71% del compuesto de interés con sólo un 5 mol% de catalizador. Además, logramos obtener este producto con un exceso enantiomérico superior al 99% mediante el uso de la reducción de Noyori. Posteriormente, realizamos una fase de oxidación regio, quimio y diastereoselectiva del esqueleto obtenido con el objetivo de incorporar todas las sustituciones oxigenadas del compuesto natural, permitiéndonos construir el esqueleto tricíclico de la englerina A. Finalmente, completamos la síntesis de este interesante compuesto mediante la incorporación del metilo en la posición C4, utilizando química de cupratos, y la eventual incorporación de los ésteres glicólico y cinámico presentes en la englerina A. De este modo, completamos la síntesis del compuesto de interés en 17 etapas y con un rendimiento global del 11%. Finalmente, debido al éxito obtenido en la síntesis total de la englerina A, en el tercer capítulo de este trabajo estudiamos la posibilidad de acceder a análogos de este compuesto con gran interés biológico. De esta forma, utilizamos una variación de nuestra metodología de modo que incorporamos diferentes sustituyentes en la posición C4 de la englerina A, posición que hasta el momento no había sido estudiada. En concreto, fuimos capaces de sintetizar un total de nueve análogos del producto natural, cinco de los cuales poseen sustituyentes carbonados o hidrogenados en la posición C4 y cuatros con heteroátomos en dicha posición. Todos estos compuestos fueron evaluados biológicamente por los grupos de Michael Zhu y David Beech como potenciales agonistas de los canales de calcio de tipo TRPC4 y TRPC5, encontrando que uno de los análogos sintetizados, el compuesto C4 = N3, tiene una potencia mayor a la observada por el compuesto natural. Estos resultados nos han motivado a continuar estudiando la actividad citotóxica de estos análogos mediante una evaluación dosis-respuesta en células tumorales renales A498, así como a seguir buscando nuevos análogos de la englerina A.