Síntesis de derivados de ftalazina y estudio de su potencial actividad terapéutica

Resumo

Resumen Los heterociclos nitrogenados han despertado a lo largo de los años un gran interés por sus variadas actividades farmacológicas, destacando entre otras, las relacionadas con las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. La coexistencia de ambas enfermedades, es una situación común en los ancianos, produciéndose un efecto sinérgico ya que los trastornos vasculares hacen el cerebro más vulnerable y los síntomas de la enfermedad neurodegenerativa se intensifican. Recientes estudios epidemiológicos inciden en la utilidad terapéutica de los agentes vasodilatadores y/o antiagregantes plaquetarios para prevenir la aparición de EA a edades avanzadas. El núcleo de ftalazina ha resultado especialmente interesante por sus propiedades cardiovasculares. Por este motivo, nos planteamos como objetivo de esta Tesis, la síntesis de diversos derivados de ftalazina con propiedades multidiana, que conservando una actividad cardiovascular interesante fuesen capaces de inhibir además algunas de las enzimas implicadas en las enfermedades neurodegenerativas como MAO y/o ChE . Síntesis de derivados de ftalazina: A partir del anhídrido ftálico o 4-cloroftálico se obtuvieron 4 series de derivados de ftalazino-1,4-diona. La reacción del anhídrido ftálico con diferentes ácidos fenilacéticos permitió obtener una serie de 3-bencilideno-3H-isobenzofuran-1-onas precursoras de 2-(N-aminoalquil)-4-bencil-2H-ftalazin-1-onas y (4-bencilftalazin-1(2H)-ilamino)alquilalcoholes que por ciclación intramolecular originaron 6-bencil-2,3-dihidroimidazo[2,1-a]ftalazinas y 2H-7-bencil-3,4-dihidropirimidino[2,1-a]ftalazinas con excelentes rendimientos excepto para aquellos derivados que contenían en el anillo bencílico sustituyentes metoxilo. Actividad vasodilatadora: La mayoría de los nuevos derivados de las distintas series de ftalazino-1,4-diona, ftalazin-1-ona y ftalazina sintetizados, relajaron de forma similar los anillos de aorta de rata desprovistos de endotelio y pre-contraídos con FE o KCl. Además desplazaron hacia la derecha las curvas concentración-respuesta inducidas por el CaCl2. Para la mayoría de los derivados con acción vasodilatadora, ésta resultó ser más potente en presencia de endotelio. La relajación inducida por estos derivados parece ser independiente de la activación de canales de K+. Actividad antiagregante plaquetaria: Los derivados de azidoalquil-2,3-dihidroftalazino-1,4-diona presentan una moderada actividad antiagregante frente a la agregación inducida por trombina. Los mejores resultados obtenidos correspondieron a los derivados de 2H-7-bencil-3,4-dihidropirimidino[2,1-a]ftalazina. Actividad inhibidora de la MAO: Los derivados de aminoetil-2,3-dihidroftalazino-1,4-diona inhiben ambas isoformas de la MAO, siendo 10 veces más potentes sobre la isoforma MAO-A. Por el contrario, los derivados de (4-bencilftalazin-1(2H)-ilamino)alquilalcoholes, 6-bencil-2,3-dihidroimidazo[2,1-a]ftalazinas y 2H-7-bencil-3,4-dihidropirimidino[2,1-a]ftalazinas inhiben de forma selectiva la isoforma MAO-B. Actividad inhibidora de la AChE y BuChE: Los derivados de 2H-7-bencil-3,4-dihidropirimidino[2,1-a]ftalazina son inhibidores más potentes de la BuChE, mientras que los derivados de 6-bencil-2,3-dihidroimidazo[2,1-a]ftalazina presentan una actividad mejor sobre la AChE. The nitrogen heterocycles have attracted through the years much attention due to their pharmacological activities, among others, the related with cardiovascular and neurodegenerative diseases. The coexistence of both diseases, it is a normally situation in the elder people, producing synergy effect due to the vascular disorders make the brain more vulnerable and the symptoms of neurodegenerative disease intensify. Currently, epidemiological studies point out therapeutic utility of vasodilator and/or antiplatelet agents to prevent the onset of AD in advanced age. The phthalazine core has specially resulted interesting by its cardiovascular properties. For this reason, our aim in this Thesis is the synthesis of different phthalazine derivatives with multitarget properties, which preserving an interesting cardiovascular activity were able to inhibit some of the enzymes involved in the neurodegenerative diseases such as MAO and/or ChE. Synthesis of phthalazine derivatives: Four series of 1,4-phthalazinediones were obtained starting from either phthalic anhydride or 4-chlorophthalic anhydride. Reaction of phthalic anhydride and different phenyl acetic acids yielded a series of 3-benzylidene-3H-isobenzofuran-1-one derivatives which are precursors for 2-(N-aminoalkyl)-4-benzyl-2H-phthalazin-1-ones and (4-benzylphthalazin-1(2H)-ylamino)alkylalcohols. These derivatives originated by intramolecular cyclization 6-benzyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]phthalazines and 2H-7-benzyl-3,4-dihydropyrimido[2,1-a]phthalazines in excellent yields except for those derivatives bearing meta and/or para methoxy groups on the benzyl ring. Vasorelaxant activity: Most of the newly synthesized 1,4-phthalazinedione, phthalazin-1-one and phthalazine derivatives relaxed the endothelium-denuded rat aortic rings pre-contracted either with PE or KCl in a similar way. They also moved to the right CaCl2 concentration-response curves. For most of the vasodilator derivatives, vasodilation proved to be more potent on endothelium-intact rat aortic rings. Relaxation induced for these derivatives appears to be independent of K+ channels. Antiplatelet activity: The azidoalkyl-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione derivatives showed moderate antiplatelet activity against thrombin-induced aggregation. The best results obtained correspond to 2H-7-benzyl-3,4-dihidropirimidino[2,1-a]phthalazine derivatives. MAO inhibitor activity: Aminoethyl-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione derivatives inhibited both MAO isoforms and they are about 10 times more potent on MAO-A. In contrast, (4-benzylphthalazin-1(2H)-ylamino)alkylalcohol, 6-benzyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-a] phthalazine and 2H-7-benzyl-3,4-dihydropirimidino[2,1-a]phthalazine derivatives selectively inhibited MAO-B isoform. AChE and BuChE inhibitor activity: The 2H-7-Benzyl-3,4-dihydropirimidino[2,1-a]phthalazine derivatives are more potent BuChE inhibitors while 6-benzyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]phthalazine derivatives are in general slightly better AChE inhibitors.