Definition of phosphorylation acceptor sites in the ghrelin receptor (GHSR1a)key elements determining functionality

Resumo

O receptor de secretagogos da hormona do crecemento (GHSR1a) regula as accións da ghrelina tanto a nivel central como a nivel periférico. Ademais de estimular a secreción da hormona do crecemento (GH) a nivel hipofisario, a ghrelina e unha hormona peptídica de 28 aminoácidos que exerce un papel fundamental na regulación do metabolismo enerxético. A nivel intracelular primeiro describiuse que o GHSR1a actuaba a través das proteínas G, principalmente Gq/11 e Gi/o. Non obstante, mais recentemente demostrouse o papel das β-arrestinas como mediadoras en vías de sinalización do GHSR1a dun xeito independente das proteínas G. Polo tanto, ademais da súa función inicial como proteínas de soporte na endocitose do receptor, as β-arrestinas son moléculas clave nas rutas intracelulares do GHSR1a sendo deste xeito elementos fundamentais no establecemento da funcionalidade asociada o mesmo. Sen embargo, aínda non están claros os factores que regulan a unión do GHSR1a co as β-arrestinas determinando a súa sinalización ou os procesos que establecen o grao de contribución das proteínas G fronte as β-arrestinas nas cascadas intracelulares deste receptor. Estudos doutros receptores acoplados a proteínas G (GPCR) amosaron que a fosforilación destes receptores desempeña un papel clave na internalización e activación das vías de sinalización dependentes das β-arrestinas. Incluso créese que o patrón de fosforilación dun GPCR actúa coma un código de barras que determina polo menos en parte a súa sinalización intracelular. Neste traballo realizouse un estudo sobre o patrón de fosforilación do receptor GHSR1a como elemento clave da súa activación, para definir de xeito específico os seus mecanismos de sinalización e a súa funcionalidade biolóxica. Así mesmo, determinouse a cascada de sinalización intracelular asociada a fosforilación deste receptor. Estableceuse deste xeito o papel das quinasas de receptores acoplados a proteínas G (GRKs), concretamente demostrouse a implicación de GRK 2 e 6 na fosforilación do GHSR1a e a súa conectividade co as proteínas G a través dun mecanismo que implica a proteína quinasa C α. Este complexo sistema determina a funcionalidade do receptor asociada o tecido diana de expresión. Finalmente, fíxose unha estimación do centro bioactivo da ghrelina como elemento mínimo estrutural determinante da súa bioactividade. Levouse a cabo un estudo de funcionalidade asociada a diferentes truncados da ghrelina para a determinación da relación estrutura/actividade.