Identificación de mecanismos moleculares asociados al desarrollo del hipotiroidismo causado por shock séptico

Resumo

Los pacientes con sepsis presentan alteraciones en los niveles séricos y metabolismo de las hormonas tiroideas, que se caracterizan por un descenso de la triyodotironina o T3, elevación de la reversa de la T3 o rT3, niveles normales o bajos de tiroxina o T4 y niveles inapropiadamente normales o bajos de la tirotropina o TSH. A este fenómeno se le conoce universalmente como “Síndrome de la enfermedad no tiroidea” (NTIS, del inglés: Nonthyroidal illness syndrome), aunque nosotros preferimos el nombre de hipotiroidismo causado por la enfermedad. Los pacientes con hipotiroidismo causado por enfermedad presentan un hipotiroidismo central, junto a cambios tejido específico que implican un aumento del consumo de hormona tiroidea y una disminución de la sensibilidad a la acción de las hormonas tiroideas. A nivel clínico no se ha llegado a un consenso si el tratamiento con hormonas tiroideas sería beneficioso para estos pacientes, debido en parte al desconocimiento de los mecanismos moleculares que causan este cuadro y, a la falta de estudios clínicos concluyentes sobre los beneficios de la terapia con hormonas tiroideas en sujetos enfermos. Debido al limitado acceso a tejidos humanos y a las diferencias entre el metabolismo de las hormonas tiroideas entre el humano y los actuales modelos de roedores, proponemos como modelo animal para el estudio del hipotiroidismo causado por la enfermedad, el cerdo doméstico (Susscrofa). Nuestros objetivos principales son identificar los efectos del shock séptico inducido por la administración de (lipopolisacárido bacteriano) LPS sobre 1) los niveles de hormonas tiroideas en suero y tejidos, 2) los cambios en la expresión de genes relacionados con el metabolismo y acción de las hormonas tiroideas, y 3) la relación entre la activación del factor de trascripción NF-κB (del inglés nuclear factor kappa-chain-enhancer of activated B cells), elemento central en la respuesta inflamatoria, y el descenso de la expresión del gen del receptor beta de hormonas tiroideas (THRB). El shock séptico inducido por LPS causó una disminución de las hormonas tiroideas en el suero y en la mayoría de los tejidos estudiados, una disminución de la expresión de deyodinasa 1 (DIO1) en el hígado y riñón acompañada con disminución de la actividad DIO1 en el riñón y un aumento de la actividad deyodinasa 3 en el hipotálamo, el hígado y la tiroides. Además, se observó disminución de la expresión del transportador de hormonas tiroideas MCT8 (transportador de monocarboxilato 8) en la hipófisis, el corazón, el hígado, la corteza renal, el pulmón y la glándula suprarrenal, y disminución de la expresión del receptor de hormonas tiroideas THRB en el lóbulo frontal, la hipófisis, el hígado, el corazón, el riñón y la glándula suprarrenal. La activación de NF-κB se asoció con la disminución de THRB en algunos -lóbulo frontal, glándula adrenal y córtex renal- pero no en todos los tejidos estudiados. En conjunto, nuestros resultados sugieren que el shock séptico causa una disminución de la biodisponibilidad de hormona tiroidea a nivel tisular, y cambios tejido-específicos en dianas moleculares que pudieran causar una reducción de la sensibilidad a la acción de las hormonas tiroideas.