CCM3 y senescencia

Resumo

Las malformaciones cavernosas cerebrales (CCM) son conjuntos de vasos sanguíneos dilatados, que presentan una pared debilitada y carecen de soporte del músculo liso. Se localizan principalmente en el CNS, y su prevalencia en la población general es del 0.5%. 30 años es la edad media de manifestación, y los síntomas incluyen: déficits neurológicos focales, ataques epilépticos, dolores de cabeza, y hemorragias cerebrales, que pueden llevar a un ataque cerebral. El 20% de las CCMs tienen base genética, y están ligadas a mutaciones en CCM1/Krit1, CCM2/Malcavernin y CCM3/PDCD10. De los tres genes, CCM3 es del que menos información se dispone. Se sabe que puede encontrarse unido a CCM1/CCM2, en otros complejos celulares como el STRIPAK, y en algunas localizaciones celulares específicas, como la cara cis del aparato de Golgi. Además, cabe destacar que las mutaciones en CCM3 se relacionan con la forma más grave de la enfermedad y su aparición a una edad más temprana. Cuando silenciamos CCM3 en células endoteliales, los procesos de diferenciación y angiogénesis se alteran, tal y como estaba descrito. Sorprendentemente, el silenciamiento de CCM3 también inhibe la senescencia, tanto en el endotelio como en otros tipos celulares. En ausencia de CCM3, las células continúan proliferando en pases celulares altos y tras la sobreexpresión de un oncogén, no incrementan sus niveles del supresor tumoral p16ink4a, y no presentan actividad ß-galactosidasa. Un análisis transcripcional también reveló una menor inducción de genes relacionados con la senescencia. De hecho, algunos genes relacionados con el fenotipo secretor asociado a senescencia presentan menor expresión, incluso en células de pase bajo. Específicamente, el proceso de autofagia está alterado, y creemos que podría ser una posible causa del bypass de la senescencia. Apoyando nuestros resultados, recientemente se ha relacionado a CCM3 con cáncer. En resumen, hemos descubierto un inesperado papel de CCM3 en senescencia. Para conocer las consecuencias del bypass de senescencia en el desarrollo de CCM, serán necesarios nuevos experimentos.