Nuevos sistemas de regulación de la respuesta inmunológica e inflamatoria en enfermedades reumáticas

Zusammenfassung

Parte 1 Muchos estudios han sugerido una importante contribución de los efectos nutricionales y en particular el uso, como terapia complementar, de alimentos ricos en compuestos anti-oxidantes y anti-inflamatorios en la prevención de enfermedades con componente inflamatoria como la artrosis. Recientes estudios se han focalizado en un compuesto fenólico del aceite de oliva, el oleocanthal (OC), sugiriendo sus potenciales propiedades anti-inflamatorias. El oleocanthal también ha resultado efectivo en enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo en el Alzheimer y en diferentes tipos de cáncer. En consecuencia de estos datos previos decidimos centrar nuestra atención en el estudio de los efectos farmacológicos del oleocanthal sobre los condrocitos y macrófagos en la respuesta inflamatoria de las enfermedades articulares. El oleocanthal reduce la inducción de mediadores pro-inflamatorios como la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), el óxido nítrico (NO), la IL-6, el MIP-1¿ y la COX-2, en los condrocitos humanos artrósicos, en la línea condrogénica de ratón, ATDC5, y en los macrófagos J774.A1. En los condrocitos humanos artrósicos, el oleocanthal también inhibe la expresión proteica de la MMP-13, una de las principales metaloproteinasas implicada en la degradación de los componentes de la matriz extracelular, como el colágeno y el proteoglicano. Posteriormente, y debido a los resultados de la primera fase del estudio, seguimos analizando el efecto del OC en una de las neoplasias hemáticas más común: el mieloma múltiple. Esta vez, con el objetivo de observar si el oleocanthal era capaz de modular el MIP-1¿, uno de los factores responsable de la destrucción del hueso en estos pacientes y también responsable de la inducción de la proliferación, migración y sobrevivencia de las células de mieloma. En las células de mieloma múltiple ARH-77, el OC reduce la vitalidad celular, induce procesos apoptóticos mediados por la activación de la caspasa 3 y caspasa 9, arresta el ciclo celular e inhibe la expresión del ARNm y secreción proteica de la quimioquina MIP-1¿. La inhibición de MIP-1¿ por parte del oleocanthal está mediada por la inhibición de la fosforilación de AKT y ERK1/2, inducción de la fosforilación de p38 e inhibición de RANKL. Parte 2 El tejido adiposo blanco (TAB) se reconoce actualmente como un órgano multifactorial capaz de producir moléculas pleiotropicas denominadas ¿adipoquinas¿. Las adipoquinas han sido identificadas también en otros tejidos y células, como el cartílago articular, los condrocitos y la grasa infrarrotuliana exclusivamente asociada a la articulación. Muchas adipoquinas han sido identificadas en los últimos años, entre ellas NUCB2/nesfatina-1, encontrada por primera vez en el hipotálamo como un nuevo factor capaz de regular la ingesta y el peso corporal. Muchos estudios evidencian un papel importante de las adipoquinas, como la leptina, la adiponectina y la lipocalina-2, en la degradación articular. Por tal razón, se decidió examinar la expresión y la secreción de la nueva adipoquina NUCB2/nesfatina-1 en los condrocitos humanos y de ratón estudiando también su implicación en las enfermedades reumáticas, en particular en la artrosis. La adipoquina NUCB2/nesfatina-1 se expresa en los condrocitos humanos y de ratón con una localización citoplasmática en ambos tipos celulares. La expresión del ARNm y de la proteína NUCB2/nesfatina-1 aumenta durante las fases de maduración condrocítica (7-14 y 21 días) de las células ATDC5. La IL-1 y el TNF-¿, dos clásicas citoquinas pro-inflamatorias implicadas en las enfermedades reumáticas, aumentan la expresión constitutiva de NUCB2/nesfatina-1 en los condrocitos humanos y de ratón. Además, la nesfatina-1 aumenta la respuesta inflamatoria en términos de incremento de la síntesis y expresión de factores quimiotacticos (IL-8, MIP-1¿), citoquinas (IL-6) y prostanoides (COX-2) en los condrocitos artrósicos humanos y de ratón.